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《自然》解開(kāi)二十年免疫謎題 促使DNA錯(cuò)誤修復(fù)“幕后黑手”曝光

抗體,幕后黑手是解開(kāi)免疫系統(tǒng)識(shí)別和抵抗病毒、細(xì)菌等病原體的年免重要武器。自然界潛在的疫謎病原體多得數(shù)不清,要有效地清除感染,題促B細(xì)胞就得見(jiàn)招拆招,錯(cuò)誤生產(chǎn)出多種多樣不同的修復(fù)抗體分子。科學(xué)家們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn),曝光B細(xì)胞編碼抗體的幕后黑手基因不能一成不變,有時(shí)需要DNA序列發(fā)生改變。解開(kāi)

《自然》解開(kāi)二十年免疫謎題 促使DNA錯(cuò)誤修復(fù)“幕后黑手”曝光

日前,年免來(lái)自加拿大和法國(guó)的疫謎兩支研究團(tuán)隊(duì)在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》背靠背發(fā)表論文指出,多樣化抗體的題促形成過(guò)程中,一條過(guò)去“名不見(jiàn)經(jīng)傳”的錯(cuò)誤基因FAM72A起著關(guān)鍵作用。

不僅如此,修復(fù)研究人員發(fā)現(xiàn),這個(gè)基因的功能與誘發(fā)突變(mutagenesis)密切相關(guān),因此不僅事關(guān)抗體,它還將為我們提供對(duì)癌癥發(fā)生、發(fā)展機(jī)理的新認(rèn)識(shí)。

以往的研究指出,抗體產(chǎn)生的過(guò)程中有一種酶是在DNA中引入錯(cuò)誤的關(guān)鍵,即活化誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase,簡(jiǎn)稱(chēng)AID),這種酶催化DNA中的脫氧胞嘧啶脫氨為脫氧尿嘧啶。正常情況下,DNA會(huì)準(zhǔn)確修復(fù),但在抗體形成時(shí),出現(xiàn)了不該出現(xiàn)的尿嘧啶,DNA常會(huì)采取堿基切除修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)等出錯(cuò)的處理方式。通過(guò)這些被稱(chēng)為體細(xì)胞高頻突變(somatic hypermutation)和類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組(CSR)的機(jī)制,增強(qiáng)抗體識(shí)別抗原的能力,或是賦予抗體多種效應(yīng)功能。

過(guò)去二十年里,AID發(fā)揮作用的完整過(guò)程始終困擾著科學(xué)家:為什么引入錯(cuò)誤堿基后,DNA不走正確修復(fù)的路?

兩支研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組CRISPR篩選了參與B細(xì)胞誘導(dǎo)突變過(guò)程的基因,尋找哪個(gè)基因一旦缺少會(huì)影響突變的發(fā)生。在篩選結(jié)果中,F(xiàn)AM72A引起了研究人員的注意。

進(jìn)一步小鼠實(shí)驗(yàn)表明,F(xiàn)AM72A基因在A(yíng)ID驅(qū)動(dòng)的誘導(dǎo)突變過(guò)程中不可或缺。研究人員構(gòu)建了Fam72a基因缺陷的小鼠,觀(guān)察到它們的抗體應(yīng)答能力下降。分析顯示,其B細(xì)胞的體細(xì)胞高頻突變頻率降低,類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組發(fā)生缺陷,以及全基因組脫氧尿嘧啶降低。

相反,高表達(dá)的Fam72a促進(jìn)了基因突變的發(fā)生。在B細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,F(xiàn)AM72A會(huì)結(jié)合一種叫做UNC2的酶,導(dǎo)致這種有助于正確修復(fù)尿嘧啶的酶不能正常起作用。這些結(jié)果表明,F(xiàn)AM72A是DNA出現(xiàn)脫氧尿嘧啶后發(fā)生錯(cuò)誤修復(fù)的主要決定因素。

研究作者指出,F(xiàn)AM72A不僅在B細(xì)胞中表達(dá),在胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和卵巢癌等許多癌癥中也可以觀(guān)察到FAM72A過(guò)量表達(dá),這意味著它可能也在促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生基因突變。

研究人員表示,他們將在后續(xù)工作中探索這些可能性。與其他哺乳動(dòng)物不同,人類(lèi)有四個(gè)版本的FAM72A,它們?cè)诳贵w產(chǎn)生和癌癥中分別有什么作用目前還未知。

注:原文有刪減

參考資料:

[1] Yuqing Feng et al., (2021) FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04144-4

[2] Mélanie Rogier et al., (2021) Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04093-y

[3] Unsung gene is key to how antibodies develop: U of T study Retrieved Nov. 25, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935704

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