文 | 篤行
CD30是靶點腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一，可通過激活不同的面面信號通路促進細胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）細胞系的觀A果單克隆抗體（mAb）中被發現，曾被認為是紅雙疾病治療的理想靶點。
2020年，抗尚注射用維布妥昔單抗（Adcetris）國內獲批上市，無碩CD30聲名大噪。發火而近日，靶點Adcetris獲批用于治療CD30陽性的面面既往接受過系統性治療的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤或蕈樣真菌病兩項適應癥，讓CD30再次引起人們的觀A果關注。
01、紅雙CD30
研發發現，抗尚CD30與細胞的無碩增殖和死亡密切相關，對CD30分子的發火刺激可誘導受體三聚化和信號轉導，進而激活核因子-κB（NFκB）通路。靶點同時，CD30還參與促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括ERK1和ERK2），其在腫瘤細胞中發揮抗凋亡和促生存作用。此外，在MAPK/ERK通路與NFκB之間似乎存在正反饋環，其不僅有助于細胞生存，而且可上調CD30表達。這提示，在腫瘤細胞中CD30表達可能具有增殖和抗凋亡作用。
在健康細胞中，CD30不表達，在正常激活的T細胞和B細胞表面低表達。而在霍奇金淋巴瘤和和間變大細胞淋巴瘤表面，CD30常處于高表達。這些特征符合理想靶抗原的特點，即在靶細胞表面高度一致性表達，在正常組織低表達，差異化的表達模式可減少脫靶（腫瘤外）毒性。
盡管CD30具有在健康細胞中低表達，在腫瘤細胞高表達的特性，但進入臨床試驗的抗CD30藥物表現不甚理想，臨床上通過抗CD30抗體靶向治療霍奇金淋巴瘤（HL）和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）并未顯示出明顯治療效果。第一代抗CD30單抗如SGN-30、MDX-060等腫瘤抑制力較差，第二代抗CD30單抗通過去巖藻糖基化提升了ADCC作用，對腫瘤的抑制力有所提升，但是臨床表現依舊不如意。而CD30雙抗藥物如H22xKi-4療效有限，CD30 ADC藥物BerH2-S06臨床療效短暫。
02、CD30 ADC
Brentuximab Vedotin（維布妥昔單抗）商品名為Adcetris（安適利），由西雅圖遺傳公司研發，2009年，西雅圖遺傳與武田制藥達成協議，后者獲得Adcetris除美國和加拿大以外國家的商業化權力。Adcetris對HL和ALCL的臨床有效率分別達73%和86%，是近30年中在霍奇金淋巴瘤治療領域首次獲批的新藥，也是首次以CD30為靶標的藥物獲批，填補了這一領域的空白。
Adcetris是一種靶向CD30的抗體偶聯藥物（ADC），由3個組分構成：（1）靶向CD30的人鼠嵌合單抗Brentuximab；（2）瓜氨酸-纈氨酸隨機偶聯的二肽連接子；（3）小分子藥物MMAE（Auristatin E），DAR=4。
當Adcetris與腫瘤細胞膜CD30受體結合后，Adcetris主要通過網格蛋白介導的內吞作用內化進入溶酶體，隨后二肽被蛋白酶水解斷裂，最終MMAE與細胞質的微管蛋白結合從而阻滯細胞周期的G2/M期，使細胞死亡。由于采用了可裂解的Linker，MMAE可透過細胞膜作用于周圍細胞，對CD30非陽性腫瘤細胞產生細胞毒效應。
數據來源：Seattle Genetics
Adcetris于2011年獲FDA批準上市，2020年獲NMPA批準上市。從其市場表現看，自2011年上市以來，Adcetris銷售額一路高歌猛進。2019年，Adcetris美國和加拿大市場銷售額達6.28億美元，其他市場銷售額達527億日元。據Clarivate預測，Adcetris2020年全球市場將達11.7億美元，2024年將突破20億美元。
數據來源：Seattle Genetics
國內布局CD30 ADC的僅有復旦張江/交聯藥物的F0002-ADC。F0002由三個部分組成：人鼠嵌合抗CD30單克隆抗體、硫醚連接子（MCC）和DM1。F0002于2016年啟動立項，適應癥為復發/難治性CD30陽性血液腫瘤，2018年1月完成臨床前研究，2019年3月14日啟動Ⅰ期臨床，目前處于招募中狀態。
數據來源：CDE
03、CD30雙抗
CD30雙抗目前尚無藥物獲批，臨床居前的為Affimed公司的AFM13，目前霍奇金淋巴瘤和T細胞淋巴瘤等適應癥均處于臨床Ⅱ期。
AFM13為一款四價串聯的CD16A×CD30雙抗，分子量為100KD。CD16A為NK細胞上Fc的受體，可以介導IgG1抗體通過ADCC作用殺傷腫瘤細胞，通常CD16A具有兩個亞型，包括158V和158F，其中158F和天然IgG1-Fc的結合能力較弱，可以通過去巖藻糖基化增強ADCC作用。
AFM13可以介導巨噬細胞和NK細胞對CD30陽性細胞的特異性和選擇性殺傷，即通過ADCC和ADCP作用殺傷腫瘤。在2021AACR年會上，Ⅰ期試驗表明AFM13用于治療復發性/難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率（ORR）達100%。實驗中4例患者腫瘤均達到緩解，其中CR和PR各兩例。安全性方面，未觀察到細胞因子釋放綜合征、神經毒性綜合征或移植物抗宿主病。
研究還發現與NK細胞結合后，AFM13保留在NK細胞的表面，使其具有抗CD30陽性細胞-Karpas299的CAR特性。此外，在體內CD30陽性T細胞淋巴瘤異種移植小鼠模型中，與AFM13結合的CAR cbNK細胞表現出增強的抗腫瘤活性。
數據來源：Affimed
04、CD30 CART
CART細胞療法是目前腫瘤細胞免疫治療領域最熱的研究方向之一，是一種通過自身免疫細胞殺死癌細胞的免疫療法，目前CD19 CART的臨床實踐已取得了驕人的成果。但對于淋巴瘤患者，CD19并非在所有淋巴瘤細胞表面表達，因此科學家將目光投向了CD30。與抗體藥物相比，CD30 CART療法不容易產生耐藥性，或有望為腫瘤患者提供持續性治療方案。
目前國內布局CD30 CART細胞療法研究的企業包括優卡迪、波睿達和宜明細胞。
2019年5月，上海優卡迪生物醫藥科技有限公司CD30 CAR-T獲得國家知識產權局的專利授權，成為國內首個拿到CD30 CAR-T發明專利的企業。2020年4月，波睿達生物靶向CD30嵌合抗原受體基因修飾的自體T細胞注射液（BRD-01）獲批臨床，用于治療18~70歲的CD30+復發/難治性血液腫瘤，是國內首個獲批臨床的以CD30為靶點的CAR-T細胞療法。宜明細胞在全球率先開展了CD30 CAR-T細胞療法的臨床研究，用于治療或者輔助治療霍奇金淋巴瘤及間變大細胞淋巴瘤或者其他CD30陽性腫瘤，已開展的非注冊臨床試驗證明，其有效應答率92%，總體CR率達到行業領先水平。
來源：新浪醫藥。
