文章來源：醫藥魔方Pro
作者：肖恩
小膠質細胞是茨海中樞神經系統中常駐的先天免疫細胞，是默癥神經炎癥的關鍵參與者。小膠質細胞的治療激活是包括阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）在內的新機Tau蛋白病的一個顯著病理特征。
NF-κB是茨海一種參與調節中樞神經系統神經炎癥、神經膠質活化的默癥轉錄因子，生理功能下與突觸可塑性、治療學習與記憶功能有關，新機而病理條件下NF-κB可通過抗凋亡作用發揮神經保護功能。茨海近年的默癥研究表明，NF-κB失調可誘發AD。治療例如，新機NF-κB可由淀粉樣蛋白β（amyloidβ，茨海Aβ）激活并進一步促進Aβ產生，默癥促進AD發展。治療然而，關于小膠質細胞中NF-κB活化在Tau病變中的作用知之甚少。
4月12日，發表于Nature Communications上的一篇最新研究中，來自威爾康奈爾醫學院的研究團隊發現Tau蛋白纏結通過多功能NF-κB信號通路觸發小膠質細胞炎癥反應，促進AD疾病進程。
具體來說，在這項新研究中，細胞實驗結果表明，Tau蛋白可激活小鼠小膠質細胞NF-κB通路，增強細胞吞噬能力，提高干擾素、TLR信號傳導等免疫應答能力。
Tau蛋白激活小膠質細胞中的NF-κB通路（來源：Nature Communications）
Tau蛋白纏結存在于AD、帕金森病等神經退行性疾病受影響大腦區域的神經元中。Tau蛋白可以誘發連鎖反應，使纏結擴散到大腦其他區域，使疾病不斷惡化。在這項研究中，科學家們在細胞和動物實驗層面證明了Tau蛋白通過激活NF-κB信號通路促使小膠質細胞進入炎癥狀態。接種Tau蛋白誘發AD的小鼠模型證明，過度激活NF-κB信號通路可以增強Tau蛋白纏結擴散，從而進一步激活NF-κB信號通路。相反，阻斷這一信號通路可以打破這種惡性循環，減少Tau蛋白纏結。
激活小膠質細胞NF-κB信號通路可促進Tau蛋白在AD小鼠的擴散（來源：Nature Communications）
AD小鼠模型中，小膠質細胞出現變形蟲形態是AD的早期癥狀。免疫組化結果顯示，通過抑制NF-κB通路，小鼠的小膠質細胞形態部分恢復，空間記憶與學習能力也有所增強。
抑制小膠質細胞NF-κB緩解了細胞形態學變化、改善了小鼠空間記憶與學習能力（來源：Nature Communications）
Li Gan教授表示，過去20多年里靶向Aβ及Tau蛋白的臨床試驗試圖延緩或阻斷AD的發展，但這些努力基本都失敗了。這項新的發現表明，抑制過度活躍的小膠質細胞NF-κB信號通路的藥物可能會有更好的臨床效果。
盡管目前尚未開發出靶向NF-κB的AD藥物，但出現了一些以小膠質細胞為靶細胞的生物技術公司。例如，成立于2013年的Alector的領先項目AL002（II期臨床）旨在通過改善TREM2信號通路來增強小膠質細胞的活性，從而治療AD（研究表明，TREM2功能下降可能導致AD及其他形式的癡呆癥）。另一個AD候選項目AL003被設計用于阻斷SIGLEC3的功能，以增強小膠質細胞的活性，目前正在開展1b期研究。值得一提的是，早在2017年10月，Alector就與艾伯維達成了合作，共同開發和商業化AL002和AL003兩款候選藥物。
注：原文有刪減
參考資料：
[1]Chao Wang et al. Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy. Nature Communications.2022.
[2]https://medicalxpress.com/news/2022-04-key-pathway-immune-cells-alzheimer.html
[3]https://endpts.com/a-potential-target-for-alzheimers-treatment-researchers-unearth-new-immune-response-pathway/
[4]https://www.alector.com/
[5]https://www.vigilneuro.com/
[6]https://www.businesswire.com/news/home/20201208005133/en/Vigil-Neuroscience-Launches-with-50-Million-in-Financing-to-Develop-Microglia-based-Therapeutics-for-Neurodegenerative-Diseases
來源：新浪醫藥。
