文章來源：醫藥魔方Med
作者：西西
最近，聯合廣東省人民醫院吳一龍教授、用藥友周清教授團隊牽頭開展的家強一項多中心3期研究在Cancer Cell重磅發表。這項代號為ARTEMIS-CTONG1509的好基研究，首次在中國人群中證實了貝伐珠單抗（A）聯合厄洛替尼（T）一線治療EGFR突變晚期NSCLC的聯合療效和安全性。
對此，用藥友MD安德森腫瘤中心Heymach教授在Cancer Cell同期述評中表示：“具有諷刺意味的家強是，迄今為止VEGF抑制劑治療肺癌的好基最佳驗證生物標志物，是聯合EGFR突變。”
他為什么這么說？是用藥友什么原因促成了VEGF抑制劑和EGFR-TKI的聯合應用？
今天的文章，就帶大家回顧一下“A+T”治療模式的家強“前世今生”。
緣起：經久不衰的好基耐藥難題
過去二十年間，腫瘤靶向驅動基因的聯合發現使NSCLC的治療策略發生了革命性的變化。針對EGFR突變和ALK重排的用藥友靶向治療取得了巨大的成功，相比傳統化療大幅改善了患者的家強生存期、耐受性和生活質量。以EGFR突變晚期NSCLC患者為例，平均生存期從21世紀初的9個月延長到今天的4年多。
圖：過去二十年FDA批準用于轉移性NSCLC一線治療的新藥（來源：Lancet）
然而，更強效和更特異的EGFR抑制劑最終都會碰到瓶頸——由于后續出現的耐藥現象，EGFR-TKI單藥治療對應的中位PFS仍難以突破11個月。因此，科學家們提出，未來更重要的研究方向在于，尋找EGFR-TKI的有效伴侶，并根據臨床或分子因素更適當地定制方案。
圖：繼發性耐藥的三種類型（來源：Lancet）
知識卡片：EGFR-TKI的耐藥機制主要分為兩大類，原發性耐藥和繼發性耐藥。其中繼發性耐藥又可細分為三種情況：1）靶基因點突變，即靶受體酪氨酸激酶的改變阻止藥物結合，包括T790M突變、MET擴增、HER2增殖、BRAF突變等；2）旁路信號通路激活，主要包括PI3K/AKT/mTOR和JAK2/STAT3信號通路；3）表型或組織學轉化，通常轉化為小細胞肺癌（SCLC），或發生上皮-間充質細胞轉化（EMT）。
一見傾心：VEGF/EGFR通路雙重阻斷
如下圖所示，細胞表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）具有共同的下游信號傳導，以PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK為代表，這兩條信號通路與血管生成、細胞增殖、生長、轉移和粘附相關，在腫瘤形成中發揮著相互獨立、但又互為補充的作用。
圖：細胞內的EGFR和VEGFR信號轉導（來源：JTO）
對于 EGFR敏感突變的晚期肺癌而言，EGFR通路表現為異常活化，而VEGF在整個肺癌的生長周期中會持續增加表達。臨床前研究提示，VEGF通路阻斷對EGFR突變腫瘤的治療特別有效，這表明EGFR抑制劑耐藥與腫瘤VEGF水平升高相關。
有人提出，與EGFR野生型腫瘤相比，EGFR突變腫瘤更具有“VEGF依賴性”，這種依賴性與缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的缺氧非依賴性上調有關。
圖：EGFR突變NSCLC中VEGF和EGFR信號轉導的示意圖（來源：Cancer Cell）
什么叫缺氧非依賴性？在正常細胞和EGFR野生型腫瘤細胞中，缺氧是HIF-1α的主要調節因子；但在EGFR突變的NSCLC細胞中，突變型EGFR是HIF-1a的主要調節因子。
也就是說，在EGFR突變的NSCLC中，EGFR信號傳導的上調可以驅動HIF-1α的上調，導致VEGF基因的表達；VEGF的升高又反過來促進EGFR-TKI耐藥性的出現，從而形成一個正反饋回路。
因此，對于EGFR突變型NSCLC患者，VEGF和EGFR聯合抑制是一種合理的聯合治療策略。
二見傾情：“A+T”從假設到驗證
貝伐珠單抗（A）是一種人源化抗VEGF的單克隆抗體，可通過中和VEGF從而達到抑制腫瘤血管生長的作用。厄洛替尼（T）是第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），通過選擇性地競爭EGFR胞內酪氨酸激酶結構域的ATP結合位點而抑制酪氨酸激酶活性，從而阻斷下游信號通路的傳導。
2011年，BeTa研究的事后亞組分析顯示，在厄洛替尼基礎上加用貝伐珠單抗（A+T），對于EGFR突變亞組人群似乎有額外獲益。
從那時起，多項以厄洛替尼為對照考察VEGF/EGFR雙重抑制獲益的隨機臨床試驗顯示，無進展生存期(PFS)得到持續改善。
圖：厄洛替尼單藥或聯合VEGF抑制劑的隨機試驗。E，厄洛替尼；VI，VEGF抑制劑；PFS，無進展生存期；OS，總生存期；HR，風險比。*表示具有統計學顯著性(p< 0.05)
日本學者Seto開展的Ⅱ期研究JO25567顯示，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR敏感突變型非鱗NSCLC，可顯著延長患者的PFS。基于該研究，歐洲EMA于2016年批準了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼用于EGFR敏感突變型晚期非鱗NSCLC的一線治療。2019年4月發表于《柳葉刀-腫瘤學》的Ⅲ期NEJ026研究進一步確證了JO25567研究的結果。
本次發表的ARTEMIS-CTONG1509研究，則是首項針對中國人群探討VEGF+EGFR雙重抑制方案（A+T）療效和安全性的大型前瞻性研究。自2016年4月啟動，2019年ESMO口頭報告，又經過兩年隨訪，最終研究數據在Cancer Cell正式發表。
圖：ARTEMIS-CTONG1509研究圖表摘要
ARTEMIS研究達到了其主要終點，獨立影像評估（IRC）的PFS顯著延長了6.7個月（17.9個月比11.2個月，HR= 0.55，95% CI 0.41-0.73，P＜0.001），副作用可管理，且與既往研究一致。
亞組分析顯示，21外顯子L858R點突變和腦轉移患者能夠從這一方案得到更多獲益。盡管總生存期（OS）數據尚不成熟，但現有數據（HR 0.92，支持聯合治療）表明，OS獲益可能小于PFS獲益，這與在其他隨機研究中觀察到的趨勢一致。
三見傾城：從臨床試驗到臨床實踐
目前，無論中國臨床腫瘤學會（CSCO）或是美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）發布的非小細胞肺癌診療指南中，均已納入ARTEMIS-CTONG1509研究成果，A+T方案成為晚期EGFR突變NSCLC患者的一線選擇之一，尤其是對于基線中樞神經系統（CNS）轉移或攜帶21外顯子L858R點突變的患者。但由于NMPA尚未批準適應證，指南中將這一方案定為Ⅱ級推薦。
圖：EGFR陽性晚期NSCLC一線治療指南推薦（CSCO VS NCCN）
2020年晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識中也指出，對于EGFR基因敏感突變的晚期非鱗NSCLC患者中，推薦厄洛替尼聯合貝伐珠單抗作為一線治療選擇（Ⅱ級推薦，1A類證據）。
而在今年6月發表的《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021版）》中，對IV期非小細胞肺癌的治療流程有了更為直觀的描述：
后記
除了A+T之外，目前已有多項臨床試驗在貝伐珠單抗聯合吉非替尼/阿法替尼/奧希替尼治療EGFR陽性晚期NSCLC患者中進行了探索。有意思的是，奧希替尼聯合貝伐珠單抗無論在一線或后線的研究數據卻并不理想。這告訴我們，醫學的探索永無止境，聯合治療的“圍城”也還沒有標準答案。VEGF+EGFR的故事還在繼續，醫藥魔方Med也將持續關注。
參考資料：
[1] Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study.Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2.
[2]https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00312-3
[3] Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy forPatients With EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):205-215.
[4]ARTEMIS highlights VEGF inhibitors as effective partners for EGFRTKIs in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell. 2021 Aug 2:S1535-6108(21)00396-2.
來源：新浪醫藥。
