文章來源：醫藥魔方Med
作者：阿拉蕾
自2013年恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，解讀T-DM1）問世，解讀抗HER2-抗體偶聯藥物（ADC）已經成為HER2陽性晚期乳腺癌的解讀主要治療藥物之一。T-DM1后續還獲批用于早期乳腺癌新輔助治療后有殘余病灶的解讀術后輔助治療。
另一個抗HER2-ADC，解讀trastuzumab deruxtecan（T-DXd，解讀DS-8201）也于2019年獲FDA批準用于HER2陽性晚期乳腺癌的解讀治療。除了乳腺癌，解讀T-DM1和T-DXd在其他類型腫瘤的解讀臨床試驗中也取得生存獲益，包括胃癌、解讀結直腸癌、解讀尿路上皮癌、解讀NSCLC等，解讀可能會成為HER2陽性實體瘤的解讀重要治療方法。
與此同時，解讀抗HER2-ADC引起的肺毒性也成為關注重點，尤其是間質性肺病（ILD）。2021年10月，著名的JAMA Oncology雜志在線發表綜述，基于現有的循證學證據，從病理學、流行病學、診斷、治療、監測等方面進行了梳理，小編從綜述原文中節選翻譯了部分內容。
哪些抗腫瘤藥物可能會引起ILD？
ILD是藥物相關性肺毒性中最常見的類型，抗腫瘤藥物是引起藥物相關性ILD中最多見的原因。可能會引起ILD的抗腫瘤藥物包括：博來霉素、紫杉烷類、蒽環類、伊立替康、mTOR抑制劑、TKI、CDK4/6抑制劑、以及抗HER2-ADC。
抗HER2-ADC相關性ILD的具體機制是什么？
病理水平上，ILD包括一系列的肺部功能障礙，包括：肺泡炎、肺泡結構紊亂、肺泡間質纖維化，這些變化最終會導致肺部氣體交換功能的喪失。藥物引起的急性或慢性肺損傷是導致這種級聯反應的起因，最終會發展成炎癥和ILD臨床表現。
抗HER2-ADC引起的肺損傷具體作用機制尚不明確，部分可能與其攜帶的載荷（payload）有關。抗HER2-ADC的載荷包括：美登素（例如：emtansine）和auristatins，它們均是抗微管藥物；喜樹堿（例如：deruxtecan），即拓撲異構酶I抑制劑；還有DNA烷化劑duocarmycins。
ADC相關性肺損傷理論上主要與以下機制有關：1、ADC靶標依賴性吸收；2、正常細胞中ADC靶標非依賴性吸收；3、腫瘤細胞釋放的游離載荷引起的旁觀者效應；4、ADC解偶聯引起的循環游離載荷。部分研究顯示，ADC靶標非依賴性吸收可能是造成肺損傷的主要原因。
圖片來自：JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. Online ahead of print.
抗HER2-ADC相關性ILD的發生率是多少？
抗HER2-ADC臨床試驗中基本都觀察到了一定程度的肺毒性，發生率和嚴重程度有所差異。近期有一項meta分析，納入了近1萬名接受抗HER2藥物的晚期乳腺癌患者，總體肺毒性發生率為2.4%，因肺毒性死亡0.2%。如果限定在接受抗HER2-ADC患者，T-DM1的ILD發生率為0.5%，死亡率0.2%。如果患者在使用T-DM1的同時接受了放療，ILD的發生率會升高至2.6%。但是，肺毒性在新型抗HER2-ADC中更常見。
在一項接受T-DXd治療的匯總分析中，共納入542名腫瘤患者（80%為晚期乳腺癌），任何程度的ILD發生率為16.8%，中位發生時間為208天，高危因素包括：藥物高劑量、日本人群、原發腫瘤為乳腺癌。在較高劑量（6.4 mg/kg）組中，ILD的發生率為19.5%；較低劑量（5.4 mg/kg）組為13.5%；日本人群ILD發生率為24.4%，非日本人群為11%。
在DESTINY-Breast 01研究的更新數據顯示，開始治療后的12個月，ILD累積發生率呈上升趨勢，其后趨于穩定。中位隨訪期為20個月，15.2%的患者出現任何程度ILD，死亡率2.7%。在DESTINY-Breast 03研究中，ILD發生率較低，為10.5%，且無死亡事件，這可能與既往治療線數較少，對不良反應的認知水平較高有關。此外，聯合T-DXd和免疫檢查點抑制劑（納武利尤單抗）的數據顯示，雖然中位隨訪時間較短（7個月），但是ILD發生率與T-DXd單藥相關結果相似（10.4%），死亡率2.1%，需要更長的隨訪時間來觀察。
圖片來自：JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. Online ahead of print.
在trastuzumab duocarmazine的早期臨床試驗中，劑量遞增隊列中有8%、劑量擴展隊列中有1%的患者出現任何程度的ILD，在最高藥物劑量組中觀察到1例死亡（0.5%）。和T-DXd相似，trastuzumab duocarmazine肺毒性的發生呈劑量依賴性。TULIP III期臨床研究結果顯示，trastuzumab duocarmazine組ILD發生率為7.6%，死亡2例（0.7%），另有4例死亡與呼吸癥狀相關。
哪類人群更容易出現ILD？
除了在抗HER2-ADC臨床試驗中分析了ILD高危因素以外（注：前面提到的高危因素有藥物高劑量、日本人群、原發腫瘤為乳腺癌），其他抗腫瘤藥物試驗中所描述的ILD高危因素也可能會增加抗HER2-ADC治療期間發生ILD的風險，包括：高齡、一般情況較差、既往肺部疾病史、肺部手術史、合并放療、腎功能障礙、合并使用藥物間的相互作用。此外，既往接受抗腫瘤治療可能會增加ILD的風險，盡管這種影響的程度仍不確定。
出現ILD后需要停藥嗎？
目前尚無針對ADC引起的ILD管理指南。因此，目前的治療建議以一般藥物引起的ILD指南以及免疫治療引起的ILD管理指南為參考。首先，當懷疑或明確是抗HER2-ADC引起的ILD時，應立即停藥，隨后根據CTCAE分級進行管理。
補充背景知識：CTCAE，Common Terminology Criteria for Adverse Events，常見不良反應事件評價標準。由美國國家癌癥所公布，根據不同的嚴重程度將不良反應分為1~5級，這里以CTCAE V 4.0來說明具體分級。
1級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，僅臨床或診斷發現，無需治療。2級：中度，最小的、局部的或非侵入性治療指征，年齡相關工具性日常生活受限；3級：重度或重要醫學意義，但不會立即危及生命，需住院治療或延長住院時間，致殘，自理性日常生活受限；4級：危及生命，需緊急治療；5級：死亡。
對于無癥狀患者（CTCAE 1級），建議永久停用T-DM1；T-DXd可在肺炎表現完全消退后再應用（如果肺炎消退過程＞28天，再應用時需要降低劑量）。對于有癥狀患者（CTCAE≥2級），建議永久停用T-DM1和T-DXd。在TULIP研究中，trastuzumab duocarmazine引起的ILD的應對方法和T-DXd相似，有癥狀者建議永久停藥，無癥狀者可以在肺炎完全吸收后再應用。
總結
抗HER2-ADC不僅在HER2陽性乳腺癌，在其他多種HER2相關的腫瘤中均顯示出治療獲益，同時ILD問題也需要重視。隨著實際應用數據的不斷增加，用藥前評估、預防、治療、監測等方面會逐步完善，旨在提高用藥安全性。
參考文獻
Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates. JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. Online ahead of print.
來源：新浪醫藥。
