2012年，榮登自年僅7歲的榮登自患兒Emily Whitehead在經歷兩次白血病復發后，已經命懸一線。榮登自此時，榮登自化療已經失效，榮登自病情已經失控，榮登自她的榮登自父母在多番考慮后，最終決定帶著她來到費城兒童醫院，榮登自加入了當時還在摸索的榮登自一項療法的臨床試驗，這項療法即現在耳熟能詳的榮登自CAR-T療法。

作為有史以來第一位接受CAR-T療法的榮登自白血病患兒，Emily在接受多個治療療程后，榮登自體內的榮登自癌細胞竟然徹底消失了。如今，榮登自她已經長大成人，榮登自8年多都沒有癌癥復發。而這些年來，CAR-T療法也在飛速發展。中美已經批準多款CAR-T療法上市，血液腫瘤免疫治療的新篇章也就此展開。

CAR-T療法的重中之重就是高效利用T細胞，其中核心部件CAR的全稱是“嵌合抗原受體”，它包含了一個能結合腫瘤相關抗原的結構。這意味著，經過人為改造的T細胞，可以像抗體一樣精準鎖定腫瘤細胞上的抗原，達到殺滅腫瘤的效果。而Emily也曾接受了這類改造T細胞的回輸，成功幫助她戰勝了癌癥。

治療Emily的CAR-T療法針對的是CD19蛋白。這是一類在許多血液腫瘤細胞上高度表達的分子。因此通過制造針對這一分子的CAR-T細胞，就可以開展高效的腫瘤獵殺行動。但遺憾的是，腫瘤細胞作為一種極其狡猾的個體，也會采取方法來抵抗治療：它們可能會在治療過程中逐漸降低，甚至完全不表達CD19！

在一種叫做大B細胞淋巴瘤（LBLC）的血液腫瘤里，復發的患者中，有62.5%的CD19表達已經缺失或者很低。這意味著，現有針對CD19的導航系統會失效，T細胞找不到CD19也就發揮不了作用。

既然單個導航不好使，我們再添加一個靶標，讓T細胞雙管齊下是不是就能保證療效了？最近一期的《自然-醫學》就展示了一種雙特異性的CAR-T療法。來自斯坦福大學的研究者在CD19之外，將CD22當作了T細胞的第二靶標。

▲該研究登上了《自然·醫學》8月刊封面

許多B細胞腫瘤也會表達CD22分子。就過往研究來看，先使用針對CD19的CAR-T療法，再使用針對CD22的CAR-T療法就能使患者獲得73%的完全緩解率。無論患者是否表達CD19，這種聯合療法都能獲得同樣的效果。因此，在靶標CD19的基礎上搭配CD22，組成雙特異性的CAR分子來導航，確實是一個不錯的選擇。

研究者招募了39位B細胞腫瘤患者參與1期臨床試驗，包括17名急性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者和22名LBLC患者，其中38位接受了雙特異的CAR-T療法治療。當然，療法能否起效關鍵在于改造的T細胞能不能存活。研究者在將改造T細胞回輸到患者體內后，能通過多種方式（包括流式細胞術、定量PCR）從血液樣本中檢測到改造T細胞的存在，并且數量會在回輸10-14天后達到頂峰。

▲接受新療法的患者，在T細胞回輸1個月后就能獲得部分緩解，并且在6個月里病情還將持續緩解（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，研究者在T細胞回輸3個月后對患者作出了初步評估，在LBCL組中，15名接受了推薦劑量治療的患者，總緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）分別達到了40%和33%。對所有LBCL病人來說，最好的ORR和CR分別達到62%和29%。在后續長達10月的隨訪評估中，研究者指出，接受治療之后患者的總體生存期中位數可以達到22.5個月，并且隨著隨訪時間的推進，這一數字還將不斷上升，也就是說在未來患者的生命還將得到延續。

▲總體生存率和無進展生存率。（圖片來源：參考資料[1]）

此外，一些顯示腫瘤存在的指標也會隨治療而好轉。研究中，有16名病人接受了循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測，這一指標能很好地反應血液中癌細胞的存在情況。根據檢測結果，4名接受治療后，臨床反應較好的患者在最近的一次評估中，已經檢測不到來自腫瘤的ctDNA；12名仍伴有疾病進展的患者，在回輸雙特異性的CAR-T細胞14-21天后，同樣也能看到ctDNA不斷下降的趨勢，這說明腫瘤確實正在被改造T細胞不斷清除。

而B-ALL組的情況更加樂觀，T細胞回輸28天后，該組17名患者的病情都能得到緩解，其中CR達到了82%，6個月后，總體的CR已經達到88%。根據隨訪9個多月數據，患者總體生存期中位數可達11.8個月。

兩個組別的結果說明，針對CD19-CD22的CAR-T療法對兩種血液腫瘤都能起到顯著的治療效果，并且不需要針對不同靶標分開、多次進行治療，雙特異性的CAR-T細胞可以一次性就能完成效果。

綜合來看，單單針對CD19來治療B細胞腫瘤或許是不足夠的，未來針對兩個靶標的雙特異CAR-T療法或許是更有效的抗癌手段。目前，研究團隊正嘗試改進雙特異CAR-T細胞的制造過程，再進行后續的臨床測試。

參考資料：

[1] Spiegel, J.Y., Patel, S., Muffly, L. et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nat Med 27, 1419–1431 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01436-0