原標題：合并共患病的兼并RA患者，這回“賺大了”！共患
“樂學(xué)菁修”病例專欄項目將聚焦強直性脊柱炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，患者回賺以臨床醫(yī)生分享真實病例+特邀專家點評的兼并形式，分期定時上線。共患病例著眼于解決臨床實際問題，患者回賺旨在幫助臨床風(fēng)濕免疫科醫(yī)生建立規(guī)范診療思路，兼并提升診療水平，共患最終促進臨床實踐的患者回賺開展，惠及廣大患者。兼并
導(dǎo)語
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是共患以慢性、對稱性多關(guān)節(jié)炎癥為主要體現(xiàn)的患者回賺一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，除了侵犯關(guān)節(jié)外，兼并尚可侵犯肺、共患漿膜、患者回賺心臟、血液、血管、神經(jīng)等組織器官。臨床中對于合并多種共患病的RA患者該如何明智的選擇治療方案？
本期我們特邀 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科任彬誠醫(yī)師進行病例分享，特邀 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任徐健教授給予精彩病例評述。
01.病例搶先看
患者李x，女性，54歲。
主訴及現(xiàn)病史：因“多關(guān)節(jié)腫痛 9月，加重伴活動受限4月”于2019年8月入院；
1
2018年12月，患者出現(xiàn)反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛，以雙手掌指關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)為著，無明顯腫脹。自覺晨僵，約10min好轉(zhuǎn)，未予重視。
2
2019 年5月，患者上述癥狀加重，關(guān)節(jié)腫脹明顯，晨僵約半小時，雙腕、雙膝活動受限，當?shù)蒯t(yī)院給予甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療，癥狀減輕，2周后癥狀再次加重。
3
2019年8月，患者癥狀明顯加重，活動明顯受限，晨僵約1h。
4
追問病史發(fā)現(xiàn)患者既往存在貧血數(shù)年，無痔瘡，無例假異常，反復(fù)治療效果不佳。
體格檢查
心肺腹未見明顯異常，雙手掌指關(guān)節(jié)、雙腕、雙膝關(guān)節(jié)腫脹，有壓痛，雙膝、雙腕活動受限。
輔助檢查
- 血常規(guī)：WBC 3.3 × 10 9 /L，RBC 2.9× 10 9 /L，Hb 82 g/L， ESR 66 mm/h，CRP 178 mg/L；
- 抗CCP 500 U/L，RF 83 UI/ml，自身抗體陰性，ANCA陰性；
- 結(jié)核、乙肝、布氏桿菌(-)，PCT、G試驗、GM試驗、內(nèi)毒素(-)；
- 影像學(xué)檢查 ： 胸部 CT未見明顯異常； 心臟超聲未見明顯異常； 腹部超聲見脾稍大，厚度3.6cm，肋下未及； 腕關(guān)節(jié)磁 共振提示滑膜增生（圖1）；
圖1. 雙腕關(guān)節(jié)磁共振
- 骨穿結(jié)果回報： 骨髓增生活躍，巨核細胞易見，血小板小簇成堆易見，粒系比例明顯增多，網(wǎng)狀細胞比例明顯增多。纖維組織及反應(yīng)性漿細胞增多；
- 量表評估： DAS28量表6.2分，視覺模擬評分（VAS）評分8分，焦慮自評量表（SAS）評分62分。
診斷
RA、貧血、焦慮狀態(tài)
治療經(jīng)過：
1
治療方案：皮下注射阿達木單抗40mg，每兩周一次；口服甲氨蝶呤10mg，每周一次；口服葉酸片5mg，每周一次；口服碳酸鈣600mg，每日一次；口服阿法骨化三醇0.5ug，每日一次
2
患者治療6周后來院復(fù)查，患者貧血改善(血常規(guī)參數(shù)WBC 4.6× 109 /L，RBC 3.9× 109 /L，Hb 102g/L，ESR 15mm/h，CRP 7mg/L)。雙腕、雙膝關(guān)節(jié)輕度腫脹，有壓痛，較之前明顯緩解。患者DAS28評分2.8分，VAS評分2分，SAS評分38分。
病史小結(jié)
患者為中老年女性，以多關(guān)節(jié)腫痛起病，病程進展較快，患者癥狀較重，疾病活動度高，且伴慢性貧血和焦慮狀態(tài)，明確RA診斷并給予傳統(tǒng)藥物治療后效果不佳，癥狀加重。給予阿達木單抗注射液后關(guān)節(jié)炎癥狀有效緩解，貧血指標和焦慮評分也出現(xiàn)有效改善。
專家簡介
任彬誠
醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士
西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科
長期工作臨床一線，主要從事自身免疫性疾病的發(fā)病機制及治療研究。碩士期間就讀于第四軍醫(yī)大學(xué)，參與完成國家科學(xué)自然基金（81370958）一項以及陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃（2015JM8468）一項。期間參與發(fā)表SCI論文兩篇，中文核心期刊三篇。
02.病例述評
TNF-α不容小覷
還可能會引起RA患者貧血和焦慮
RA是一種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜性自身免疫性疾病，以對稱性多關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鳎軗p關(guān)節(jié)呈進行性破壞，后期易發(fā)生功能障礙，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。
腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與RA病理改變密切相關(guān)，研究表明RA患者的TNF-α濃度顯著高于正常對照人群，且外周血TNF-α濃度與RA活動度顯著相關(guān) [1] ，那么TNF-α在RA病理生理中發(fā)揮怎樣的作用呢？
基礎(chǔ)研究顯示在一般的情況下，滑膜細胞自分泌的骨形態(tài)生成蛋白(BMP)會下調(diào)多種促炎細胞因子，使之維持較低的水平。但當機體內(nèi)的TNF-α水平升高時，滑膜細胞被激活，BMP合成增加，對下游的促炎細胞因子的抑制作用減弱，機體內(nèi)的炎癥因子水平出現(xiàn)一定的上升，且高水平的BMP會參與免疫細胞的募集和激活。此外TNF-α?xí)苯釉黾哟傺准毎蜃拥暮铣伞６嘀貦C制綜合作用，最終導(dǎo)致RA的發(fā)生 [2] (圖2)。
圖2. TNF-α在RA病理生理中發(fā)揮的作用
除了侵犯關(guān)節(jié)外，我們都知道RA還可侵犯全身各個系統(tǒng)，包括心臟、血管、血液、神經(jīng)等。其中RA對血液系統(tǒng)的影響，常見的是輕、中度貧血 [3] ，這同樣與TNF-α的作用密不可分。TNF-α可通過直接和間接機制，抑制紅細胞的生成，引發(fā)或加重貧血 [4,5] (圖3)。
圖3. TNF-α對血液系統(tǒng)的影響
此外，研究表明RA患者的廣泛性焦慮障礙的發(fā)生率高達16.9% [6] ，這一方面歸因于RA患者關(guān)節(jié)滑膜炎持久反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，使患者喪失關(guān)節(jié)功能、出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，給患者帶來巨大的身心痛苦和精神負擔(dān)。另一方面，TNF-α水平與焦慮程度呈正相關(guān)，促炎細胞因子可能影響與焦慮相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝 [6,7] 。
綜上，本例RA患者病情嚴重、進展迅速，且患者伴發(fā)貧血和焦慮狀態(tài)，這可能與TNF-α水平升高密切相關(guān)，所以給予上述患者腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)治療。
TNF-α抑制劑一舉多得
提供諸多附加獲益
2016 EULAR最新RA指南強調(diào)，RA確診后應(yīng)盡可能早地開始傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥(csDMARDs)治療，通過快速實現(xiàn)達標(緩解/低疾病活動度)，進而預(yù)防關(guān)節(jié)破壞進展，維持良好肢體功能水平 [8] 。其中MTX為RA治療的錨定藥物。存在MTX禁忌時，考慮單用來氟米特(LEF)或柳氮磺吡啶(SSZ)。
然而對于早期關(guān)節(jié)損害；多處關(guān)節(jié)腫脹；≥2種csDMARDs治療失敗；RF/ACPA陽性特別是高水平；高CRP/ESR水平；中重度疾病活動的患者，以csDMARDs為基礎(chǔ)的治療方案難以滿足患者治療需求。2016年EULAR 推薦，臨床上對于經(jīng)csDMARDs治療未達標的RA患者，可與生物制劑DMARDs(bDMARDs)聯(lián)合使用 [8] 。
阿達木單抗是全球上市的首個抗TNF全人源單抗，能與可溶性及跨膜的TNF-α特異性結(jié)合，阻斷TNF-α的炎癥反應(yīng) [9] 。本例確診RA合并貧血和焦慮狀態(tài)的患者，接受MTX+SSZ治療效果欠佳且病情進展較快，在給予阿達木單抗注射后DAS28、VAS評分有效降低、且紅細胞數(shù)量等血常規(guī)參數(shù)均較治療前有效改善，提示阿達木單抗除改善RA關(guān)節(jié)病變外，還可提供諸多附加獲益。
改善關(guān)節(jié)病變
Kavanaugh A等人納入1032例活動性RA患者，隨機接受阿達木單抗聯(lián)合MTX、安慰劑聯(lián)合MTX治療。結(jié)果表明阿達木單抗治療2周，顯著改善關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC28)達39%、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC28)達33%，顯著優(yōu)于安慰劑。截至26周治療終點時，SJC28、TJC28分別較基線改善高達72%、67%。提示阿達木單抗治療快速，持久改善RA患者的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛 [10] 。
圖4. 阿達木單抗快速、持久改善RA患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛
另一項在真實世界中進行的DANBIO研究，比較了阿達木單抗、依那普利、英夫利西單抗治療RA的療效和依從性。研究結(jié)果顯示csDMARD失敗患者，阿達木單抗治療6個月，臨床達標更具優(yōu)勢 [11] 。
圖5. 阿達木治療6個月，臨床達標更具優(yōu)勢
提供關(guān)節(jié)外獲益
以本次分享的病例為例，患者在接受阿達木單抗治療后貧血和焦慮狀態(tài)有效改善，表明阿達木單抗治療一舉多得，是RA患者優(yōu)選方案。目前不僅有豐富的臨床實踐經(jīng)驗證實阿達木單抗的關(guān)節(jié)外獲益，還有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提供了有力補充。
Burmester GR等人對OPTIMA、PREMIER、DE019三項RCT進行匯總分析，評估血紅蛋白改變。研究結(jié)果顯示阿達木單抗治療顯著提高RA患者的血紅蛋白水平、降低貧血的發(fā)生率 [12] 。
圖6. 阿達木單抗治療6個月，血紅蛋白水平和貧血發(fā)生率有效改善
另一項研究評估了早期RA患者接受阿達木單抗治療12周后血管功能的變化。研究結(jié)果表明阿達木單抗治療可顯著提高RA患者的血管舒張能力、改善患者的動脈粥樣硬化，為患者提供心血管獲益 [13] 。
圖7. 阿達木單抗治療可有效改善血管功能
同時還有研究證實阿達木單抗治療后Wechsler成人智力問卷的IQ問卷總分、文字IQ評分和表現(xiàn)IQ評分均較治療前顯著改善，表明阿達木單抗治療可顯著改善患者的認知功能 [14] 。
專家提示
RA除具有特征性的慢性非特異性關(guān)節(jié)炎癥改變外，還可伴有多種共患病，涉及范圍較廣。RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的發(fā)病機制可能與免疫系統(tǒng)異常的全身反應(yīng)，免疫復(fù)合物沉積，炎性介質(zhì)作用，關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)受損等有關(guān)。在診治過程中提高對RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的認識，將有利于對患者臨床情況的全面評估。
TNF-α在RA的病理生理中發(fā)揮及其重要的作用，且可能會引起患者出現(xiàn)貧血和焦慮狀態(tài)。
如上述病例所示，患者確診RA伴發(fā)貧血和焦慮狀態(tài)后，應(yīng)選擇有效的治療方案同時改善RA關(guān)節(jié)病變和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。
阿達木單抗（修美樂）是全球上市的首個抗TNF全人源單抗，能與可溶性及跨膜的TNF-α特異性結(jié)合，阻斷TNF-α的炎癥反應(yīng)，可以快速、持久改善RA患者的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，且有效緩解患者的貧血和焦慮狀態(tài)，一舉多得，為患者提供多重獲益，是RA患者的優(yōu)選治療方案。
專家簡介
徐健
主任醫(yī)師，博士/博士后，博士研究生導(dǎo)師
美國冷泉港實驗室高級訪問學(xué)者
昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科主任
中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會免疫吸附培訓(xùn)專業(yè)委員會常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕免疫病學(xué)分會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會干燥綜合征學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會免疫凈化和細胞治療協(xié)作組副組長，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會骨與關(guān)節(jié)及風(fēng)濕病專業(yè)委員會常務(wù)委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會風(fēng)濕病專家委員會常務(wù)委員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會風(fēng)濕免疫病專業(yè)委員會血管炎學(xué)組、慢病管理學(xué)組常務(wù)委員;
云南省醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科分會主任委員，云南省免疫學(xué)會臨床免疫分會主任委員，云南省醫(yī)院協(xié)會醫(yī)學(xué)免疫學(xué)專業(yè)委員會主任委員，云南省免疫學(xué)會常務(wù)理事；
主持國家自然科學(xué)基金3項、國家863及973子課題等研究課題20余項，共在國內(nèi)外期刊雜志發(fā)表文章70余篇，其中SCI收錄20余篇；獲云南省科學(xué)技術(shù)進步獎三等獎3項，云南省衛(wèi)生科技成果獎二等獎1項及三等獎3項。
*上述內(nèi)容僅代表專家臨床經(jīng)驗
小問答
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