日前，腔面型從復旦大學附屬腫瘤醫院傳來消息，附屬約占所有乳腺癌近七成的腫瘤治療“腔面型”乳腺癌免疫治療研究獲得新突破。該院乳腺外科余科達教授團隊發布的醫院余科一項研究首次證實，酪胺飲食或可增敏“腔面型”乳腺癌對免疫治療的達團隊響應。這一成果有望改變免疫調節治療對該類乳腺癌療效不佳的現乳腺癌新突困境，為“腔面型”乳腺癌免疫治療帶來全新認知和治療路徑。精準《臨床研究雜志》（J Clin Invest）于11月14日在線發表了這項最新研究。免疫
這種類型乳腺腺癌免疫治療有點“冷”
作為威脅女性健康的腔面型主要“殺手”，乳腺癌其實是附屬一個“大家族”，有著多種分型。腫瘤治療其中“激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性”（即“腔面型”）乳腺癌大約占所有乳腺癌的醫院余科65-70%。這類乳腺癌治療主要以手術治療和內分泌治療為主，達團隊通常情況下預后較好。現乳腺癌新突然而，精準在臨床上，仍然有30-40%的“腔面型”乳腺癌患者面臨著內分泌治療耐藥、長期高復發轉移風險的挑戰，因此亟需開發新的治療方法提升這部分患者的療效。
“一旦發生內分泌治療耐藥或復發轉移，腔面型乳腺癌患者的生存情況將受到嚴重影響，5年生存率不足50%，遠低于通常情況下腔面型乳腺癌85-90%的5年生存率”，腫瘤醫院乳腺外科副主任、主任醫師余科達教授表示，“免疫治療是當前腫瘤學界關注的熱點，此前，免疫治療已經在三陰性乳腺癌中開展研究且證實了臨床價值，但在腔面型乳腺癌研究中很少有免疫治療相關成果。”
據介紹，傳統觀點認為，“腔面型”乳腺癌是免疫狀態相對較“冷”的腫瘤，對免疫治療療法不敏感，因此很少有針對“腔面型”乳腺癌的免疫治療研究。但是，越來越多的證據顯示，腔面型乳腺癌具有不同的免疫狀態異質性；不僅如此，已經有兩項重要臨床研究證實免疫治療對具有一定免疫原性的“腔面型”乳腺癌的有效性。因此，深入挖掘驅動“腔面型”乳腺癌免疫異質性的關鍵分子事件，并探索相應的干預策略，將幫助更多乳腺癌患者從免疫治療中獲益。
發現“腔面型”乳腺癌免疫療效“遇冷”關鍵分子
根據既往研究成果，余科達教授研究團隊基于中國乳腺癌基因組圖譜（CBCGA，351例）隊列，并以既往多個大型腫瘤學研究項目作為驗證隊列開展研究。
項目深入剖析“腔面型”乳腺癌的免疫微環境特征。基于腫瘤的惡性程度和腫瘤細胞生長的活躍度，對其中惡性程度高、腫瘤細胞成長活躍度高的具有潛在“免疫原性”的乳腺癌，開展免疫亞型研究。結果發現，這類“腔面型”乳腺癌主要包含兩個免疫亞組：免疫“熱”型和免疫“冷”型。其中，免疫“熱”型的“腔面型”乳腺癌可以直接嘗試抗PD-1等免疫調節治療療法；但其中免疫“冷”型因為免疫細胞浸潤低、基質細胞浸潤高，目前無法對其進行有效的免疫治療。
值得注意的是，研究團隊發現基因MAP3K1體系突變在“腔面型”乳腺癌的免疫“冷”亞群中富集。該基因突變，是否與“腔面型”乳腺癌免疫治療效果“遇冷”有關？對此，余科達教授團隊又開展了進一步研究。
酪胺有望讓“腔面型”乳腺癌免疫治療“由冷轉熱”
在隨后的體外模型研究中，余科達教授團隊證實了基因MAP3K1突變可降低“腔面型”乳腺癌的“CD8陽性T淋巴細胞”浸潤和激活。就具體機制而言，基因MAP3K1突變導致其編碼蛋白喪失了與TAP1/2 mRNAs競爭性結合DDX17（一種RNA結合蛋白）的能力，從而促進了TAP1/2 mRNAs的不穩定性并加速其降解，進而導致腫瘤細胞表面的MHC-I分子表達下調，造成抗原呈遞不足而免疫逃逸。
余科達教授解釋說，通俗來講，腫瘤免疫治療通過激活人體自身免疫力來殺滅腫瘤細胞。正常細胞和腫瘤細胞表面有不同的“信號”，就是通常所說的“分子表達”。人體自身的免疫細胞會根據不同細胞表面的“信號”差異，識別出腫瘤細胞，進而實施精準殺滅。MHC-I分子就是其中輔助發出“信號”的重要媒介。但是，基因MAP3K1突變導致了一系列連鎖反應，讓MHC-I分子“信號”減弱，人體免疫細胞無法通過該“信號”識別出腫瘤細胞，讓“危險分子”逃過了免疫細胞的攻擊，導致免疫治療失，即“免疫逃逸”，。
能否找到方法，再度增強這個減弱的“信號”，以便讓免疫細胞更好鎖定腫瘤細胞？針對此，余科達教授團隊尋找到了可有效逆轉 MHC-I 分子表達下調的微生物代謝物酪胺，并通過體內外實驗證實了酪胺可以顯著提高MAP3K1突變腫瘤的免疫治療療效。臨床前數據顯示，酪胺可讓免疫“冷”型的“腔面型”乳腺癌對傳統免疫治療的有效率提升1倍左右。
余科達教授表示，其實在生活中有很多富含酪胺的食物，如豆腐、奶酪等，通過補給這些食物可以有效補充人體內的酪氨酸。可能有助于重塑“腔面型”乳腺癌的免疫微環境狀態，并增加現有抗PD-1等免疫調節治療的敏感性。當然，其具體效果還有賴于后續更廣泛的臨床研究來證實。這項研究為“藥食同源”也提供了很好的佐證。
復旦大學附屬腫瘤醫院蔡毓文博士、劉翠翠博士、劉燚銘博士，鄭州大學附屬第三醫院張彥武教授為該論文的第一作者，復旦大學附屬腫瘤醫院余科達教授為通訊作者。
原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/183656
制圖：實習編輯：責任編輯：孫芯蕓
