北京時間11月19日晚上7點，針對2021年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）的針對全體會議（Plenary）上，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授報告了ORIENT-31研究的針對首次期中分析結果。這是針對全球首個證實PD-1免疫聯合療法能夠顯著延長EGFR-TKI治療進展的EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC無進展生存期（PFS）的前瞻性、雙盲、針對多中心III期研究。針對

永恒的針對耐藥與進展難題

以 EGFR-TKIs 為代表的靶向治療是晚期 NSCLC的重要治療方式，顯著延長了 EGFR 突變患者的針對生存期，不良反應少。針對但隨著治療時間的針對延長，幾乎所有患者都會面臨耐藥問題。針對

目前，針對在一線接受第一代、針對第二代EGFR TKI治療失敗后，針對通過基因檢測存在T790M突變的針對患者，二線使用第三代TKI奧希替尼已經成為標準；但對于再次活檢T790M突變陰性或三代TKI治療失敗的患者，以鉑類為基礎的化療仍是標準治療，中位PFS僅有4～5個月左右，療效有限，臨床上迫切需要新的治療選擇。

來源：CSCO肺癌診療指南2021

來源：ESMO ASIA 2021，下同

顯著降低疾病進展或死亡風險達54%

ORIENT-31研究是一項比較信迪利單抗聯合或不聯合IBI305（貝伐珠單抗生物類似物）以及化療用于經EGFR-TKI治療進展的EGFR陽性局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心III期研究（NCT03802240）。

該研究計劃入組480例EGFR陽性局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者。包括以下三種情況：一、二代EGFR TKI治療進展且T790M陰性，一、二代EGFR TKI治療進展后T790M陽性且接受三代EGFR TKI治療進展，以及一線接受三代TKI治療進展。

受試者按照1:1:1隨機入組，分別接受：

A組：信迪利單抗+ IBI305+培美曲塞+順鉑；

B組：信迪利單抗+安慰劑2+培美曲塞+順鉑；

C組：安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞+順鉑；

聯合治療4周期后，三組分別繼續接受信迪利單抗+ IBI305+培美曲塞、信迪利單抗+安慰劑2+培美曲塞、安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞維持治療，直至疾病進展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。

主要研究終點為獨立影像評估委員會（IRRC）根據RECIST v1.1標準評估的PFS，次要研究終點包括總生存期（OS）、研究者根據RECIST v1.1標準評估的PFS、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

截至2021年7月31日首次期中分析時，共入組444例受試者，三組基線特征均衡。值得關注的是，由于奧希替尼一線適應癥是2019年8月在國內獲批，入組人群中只有少數患者一線直接應用三代TKI，約30%是在一/二代TKI進展后應用三代TKI。

第一次期中分析顯示，在意向治療（ITT）人群中，基于盲態獨立影像評估委員會（BIRRC）評估，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療（A組），對比化療（C組）獲得了顯著且具有臨床意義的PFS延長（中位PFS：6.9個月vs 4.3個月，HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。

亞組分析顯示，無論基線是否伴有腦轉移，均觀察到四聯方案獲益的趨勢。既往接受過二線EGFR-TKI治療的患者中，PFS風險比為0.719（95%: 0.432-1.194），盡管樣本量較小，提示四藥方案在這類人群中的使用應格外謹慎。

次要終點方面，與化療組相比，四藥聯合方案雖然ORR更高（43.9% vs 25.2%），但是中位緩解持續時間（DoR）卻未見明顯差異（8.3個月 vs7個月）。

此外，在預設的無效性分析中，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療（A組）對比信迪利單抗聯合化療（B組）未穿越無效性界值，信迪利單抗聯合化療基礎上疊加貝伐珠單抗可以觀察到PFS數值上的提升。信迪利單抗聯合化療（B組）對比化療（C組）的數據尚未成熟，數值上顯示了一定的PFS獲益趨勢。

安全性方面，與既往報道研究結果一致，無新的安全性信號。

最常見（≥25%）的治療期間不良事件（TEAE）包括貧血、中性粒細胞降低、食欲不振、白細胞降低、惡心、虛弱、天冬氨酸氨基轉移酶升高、嘔吐、丙氨酸氨基轉移酶升高、血小板下降、便秘、高血壓、蛋白尿。

最常見（≥2%）的免疫治療相關不良事件（irAE）包括甲狀腺功能減退癥、甲亢、血促甲狀腺激素升高、淀粉酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、皮疹、血促甲狀腺激素下降、血肌酐上升、肺炎、游離甲狀腺素增加、血肌酸磷酸激酶升高、免疫介導性肺病。

仍未解答的問題

自2018年以來，隨著免疫治療在不同瘤種的廣泛應用，研究者們試圖寄希望于將免疫治療應用到EGFR突變的人群中，但前期研究表明，EGFR突變的人群由于生物學特性不同，驅動型癌基因導致免疫抑制激活的通路較多，免疫微環境存在較多抑制信號。

EGFR突變人群一度被認為是“免疫豁免”人群。臨床試驗和meta分析也提示單藥免疫治療EGFR突變人群的獲益有限，療效均劣于EGFR野生型患者。

因而，EGFR突變患者被排除在大多數免疫腫瘤藥物的一線臨床試驗之外，IMpower130和IMpower150除外。

在IMpower130研究中，與單獨化療相比，EGFR突變亞組在化療的基礎上加用阿替利珠單抗未觀察到獲益。而在IMpower150研究中，在化療基礎上加用阿替利珠單抗和貝伐珠單抗（ABCP方案）是目前唯一證明在EGFR突變亞組獲益的免疫聯合方案。

這一國際多中心研究顛覆了既往“EGFR突變免疫豁免”的理論，為免疫治療在EGFR突變人群中的應用增加了信心。

基于此，歐盟于2019年3月批準阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗以及紫杉醇聯合卡鉑用于EGFR-TKI耐藥后的患者的后線治療。FDA也批準了阿替利珠單抗用于EGFR/ALK突變的轉移性NSCLC患者TKI耐藥后的二線治療。

本次公布的ORIENT-31研究與IMpower150用藥方案相似，四藥聯合治療，但應用的是PD-1單抗，化療方案為培美曲塞+順鉑。據現場討論專家分析，與IMpower150研究相比，ORIENT-31研究的PFS和ORR在數值上相對較低，可能是由于后者入組人群中30%同時接受了一/二代和三代TKI（病情更重），且35.8%的患者基線伴有腦轉移。

繼IMpower150之后，ORIENT-31研究無疑為免疫治療在EGFR突變型NSCLC人群的探索進一步增加了信心。然而，目前披露的只是第一次期中分析結果，四藥方案相比三藥方案的療效如何（A vs B）？在化療基礎上疊加抗血管生成藥物是否有必要（B vs C）？后續維持治療的長期安全性如何？PFS獲益能否轉化為OS獲益？如何更精準的識別獲益人群？四藥方案的獲益風險如何衡量？…..這些問題仍有待進一步的隨訪數據回答。

值得期待的是，與ORIENT-31研究類似，多個III期臨床研究（KEYNOTE-789、CheckMate 722、ATTLAS）正在探討化療+免疫治療±抗血管生成治療在EGFR-TKI耐藥患者中的地位。而除了免疫聯合方案之外，四代EGFR-TKI、同時靶向EGFR和其他靶點（MEK、PARP、CDK4/6、JAK）的聯合方案、雙特異性抗體、HER2-ADC的探索也在進行之中。

EGFR繼發性耐藥的蛋糕有多大？如何切？免疫檢查點抑制劑扮演著何種角色？更多精彩，敬請期待醫藥魔方Med后續報道。

參考資料：

1.ESMO Asia VirtualPlenary - ORIENT-31: Phase III study of sintilimab with or without IBI305 pluschemotherapy in patients with EGFR mutated nonsquamous NSCLC who progressedafter EGFR-TKI therapy

2.馬麗, 秦娜, 張新勇,等. EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者后線接受免疫治療的療效分析[J]. 中國肺癌雜志, 2021, 24(5):7.

來源：新浪醫藥。