日前，腔面型從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傳來(lái)消息，附屬約占所有乳腺癌近七成的腫瘤治療“腔面型”乳腺癌免疫治療研究獲得新突破。該院乳腺外科余科達(dá)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布的醫(yī)院余科一項(xiàng)研究首次證實(shí)，酪胺飲食或可增敏“腔面型”乳腺癌對(duì)免疫治療的達(dá)團(tuán)隊(duì)響應(yīng)。這一成果有望改變免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)該類(lèi)乳腺癌療效不佳的現(xiàn)乳腺癌新突困境，為“腔面型”乳腺癌免疫治療帶來(lái)全新認(rèn)知和治療路徑。精準(zhǔn)《臨床研究雜志》（J Clin Invest）于11月14日在線(xiàn)發(fā)表了這項(xiàng)最新研究。免疫

這種類(lèi)型乳腺腺癌免疫治療有點(diǎn)“冷”

作為威脅女性健康的腔面型主要“殺手”，乳腺癌其實(shí)是附屬一個(gè)“大家族”，有著多種分型。腫瘤治療其中“激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性”（即“腔面型”）乳腺癌大約占所有乳腺癌的醫(yī)院余科65-70%。這類(lèi)乳腺癌治療主要以手術(shù)治療和內(nèi)分泌治療為主，達(dá)團(tuán)隊(duì)通常情況下預(yù)后較好。現(xiàn)乳腺癌新突然而，精準(zhǔn)在臨床上，仍然有30-40%的“腔面型”乳腺癌患者面臨著內(nèi)分泌治療耐藥、長(zhǎng)期高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)，因此亟需開(kāi)發(fā)新的治療方法提升這部分患者的療效。

“一旦發(fā)生內(nèi)分泌治療耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腔面型乳腺癌患者的生存情況將受到嚴(yán)重影響，5年生存率不足50%，遠(yuǎn)低于通常情況下腔面型乳腺癌85-90%的5年生存率”，腫瘤醫(yī)院乳腺外科副主任、主任醫(yī)師余科達(dá)教授表示，“免疫治療是當(dāng)前腫瘤學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)，此前，免疫治療已經(jīng)在三陰性乳腺癌中開(kāi)展研究且證實(shí)了臨床價(jià)值，但在腔面型乳腺癌研究中很少有免疫治療相關(guān)成果。”

據(jù)介紹，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，“腔面型”乳腺癌是免疫狀態(tài)相對(duì)較“冷”的腫瘤，對(duì)免疫治療療法不敏感，因此很少有針對(duì)“腔面型”乳腺癌的免疫治療研究。但是，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，腔面型乳腺癌具有不同的免疫狀態(tài)異質(zhì)性；不僅如此，已經(jīng)有兩項(xiàng)重要臨床研究證實(shí)免疫治療對(duì)具有一定免疫原性的“腔面型”乳腺癌的有效性。因此，深入挖掘驅(qū)動(dòng)“腔面型”乳腺癌免疫異質(zhì)性的關(guān)鍵分子事件，并探索相應(yīng)的干預(yù)策略，將幫助更多乳腺癌患者從免疫治療中獲益。

發(fā)現(xiàn)“腔面型”乳腺癌免疫療效“遇冷”關(guān)鍵分子

根據(jù)既往研究成果，余科達(dá)教授研究團(tuán)隊(duì)基于中國(guó)乳腺癌基因組圖譜（CBCGA，351例）隊(duì)列，并以既往多個(gè)大型腫瘤學(xué)研究項(xiàng)目作為驗(yàn)證隊(duì)列開(kāi)展研究。

項(xiàng)目深入剖析“腔面型”乳腺癌的免疫微環(huán)境特征。基于腫瘤的惡性程度和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活躍度，對(duì)其中惡性程度高、腫瘤細(xì)胞成長(zhǎng)活躍度高的具有潛在“免疫原性”的乳腺癌，開(kāi)展免疫亞型研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)“腔面型”乳腺癌主要包含兩個(gè)免疫亞組：免疫“熱”型和免疫“冷”型。其中，免疫“熱”型的“腔面型”乳腺癌可以直接嘗試抗PD-1等免疫調(diào)節(jié)治療療法；但其中免疫“冷”型因?yàn)槊庖呒?xì)胞浸潤(rùn)低、基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)高，目前無(wú)法對(duì)其進(jìn)行有效的免疫治療。

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基因MAP3K1體系突變?cè)凇扒幻嫘汀比橄侔┑拿庖摺袄洹眮喨褐懈患Ｔ摶蛲蛔儯欠衽c“腔面型”乳腺癌免疫治療效果“遇冷”有關(guān)？對(duì)此，余科達(dá)教授團(tuán)隊(duì)又開(kāi)展了進(jìn)一步研究。

酪胺有望讓“腔面型”乳腺癌免疫治療“由冷轉(zhuǎn)熱”

在隨后的體外模型研究中，余科達(dá)教授團(tuán)隊(duì)證實(shí)了基因MAP3K1突變可降低“腔面型”乳腺癌的“CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞”浸潤(rùn)和激活。就具體機(jī)制而言，基因MAP3K1突變導(dǎo)致其編碼蛋白喪失了與TAP1/2 mRNAs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DDX17（一種RNA結(jié)合蛋白）的能力，從而促進(jìn)了TAP1/2 mRNAs的不穩(wěn)定性并加速其降解，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的MHC-I分子表達(dá)下調(diào)，造成抗原呈遞不足而免疫逃逸。

余科達(dá)教授解釋說(shuō)，通俗來(lái)講，腫瘤免疫治療通過(guò)激活人體自身免疫力來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面有不同的“信號(hào)”，就是通常所說(shuō)的“分子表達(dá)”。人體自身的免疫細(xì)胞會(huì)根據(jù)不同細(xì)胞表面的“信號(hào)”差異，識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)施精準(zhǔn)殺滅。MHC-I分子就是其中輔助發(fā)出“信號(hào)”的重要媒介。但是，基因MAP3K1突變導(dǎo)致了一系列連鎖反應(yīng)，讓MHC-I分子“信號(hào)”減弱，人體免疫細(xì)胞無(wú)法通過(guò)該“信號(hào)”識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，讓“危險(xiǎn)分子”逃過(guò)了免疫細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致免疫治療失，即“免疫逃逸”，。

能否找到方法，再度增強(qiáng)這個(gè)減弱的“信號(hào)”，以便讓免疫細(xì)胞更好鎖定腫瘤細(xì)胞？針對(duì)此，余科達(dá)教授團(tuán)隊(duì)尋找到了可有效逆轉(zhuǎn) MHC-I 分子表達(dá)下調(diào)的微生物代謝物酪胺，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了酪胺可以顯著提高M(jìn)AP3K1突變腫瘤的免疫治療療效。臨床前數(shù)據(jù)顯示，酪胺可讓免疫“冷”型的“腔面型”乳腺癌對(duì)傳統(tǒng)免疫治療的有效率提升1倍左右。

余科達(dá)教授表示，其實(shí)在生活中有很多富含酪胺的食物，如豆腐、奶酪等，通過(guò)補(bǔ)給這些食物可以有效補(bǔ)充人體內(nèi)的酪氨酸。可能有助于重塑“腔面型”乳腺癌的免疫微環(huán)境狀態(tài)，并增加現(xiàn)有抗PD-1等免疫調(diào)節(jié)治療的敏感性。當(dāng)然，其具體效果還有賴(lài)于后續(xù)更廣泛的臨床研究來(lái)證實(shí)。這項(xiàng)研究為“藥食同源”也提供了很好的佐證。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡毓文博士、劉翠翠博士、劉燚銘博士，鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院張彥武教授為該論文的第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)教授為通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/183656

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