導讀：

近日，具有級聯劑施劍林院士/逯向雨、催化除能催化李斌/蒯仂、單原董海清團隊在Small期刊發表題為“Single-Atom Catalysts with Isolated Cu₁-N₄?Sites for Atopic Dermatitis Cascade Catalytic Therapy via Activating PPAR Signaling”的具有級聯劑研究論文。該研究基于將級聯催化應用于特應性皮炎治療，催化除能催化開發出新型單原子催化劑Cu₁-N₁?ISAC，單原不僅具有級聯的具有級聯劑活性氧（ROS）清除能力，而且能通過激活PPAR信號來減少炎癥和抑制ROS產生，催化除能催化從而有效的單原治療特應性皮炎。

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特應性皮炎（AD）是具有級聯劑一種慢性、復發性、催化除能催化炎癥性皮膚病，單原其特征是具有級聯劑頑固性瘙癢和皮膚屏障功能障礙。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之間，催化除能催化在兒童中高達20%，單原造成的疾病負擔在非致命皮膚病中排名第一。ROS水平升高是導致AD病程遷延的重要原因，因此清除ROS是AD的關鍵治療目標。

通常，生物體可以使用各種抗氧化酶清除ROS，如超氧化物歧化酶（SOD，作為對抗ROS的第一道防線，是保護細胞免受有毒超氧自由基侵害和調節炎癥反應的關鍵酶）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和抗壞血酸過氧化物酶（APx）。然而由于長時間的氧化應激，AD病變中的抗氧化酶水平降低。基于抗氧化催化劑的廣泛報道和其在皮膚病治療中應用的有限性，研究團隊設計了一種具有孤立Cu₁-N₄位點的單原子催化劑Cu₁-N₄?ISAC。Cu₁-N₄?ISACs具有優異的類SOD、GPx和APx活性，能夠將O₂?^?轉化為H₂O₂，然后轉化為無毒的H₂O，從而保護角質形成細胞免受氧化應激損傷（圖1）。體內實驗表明，Cu₁-N₄?ISACs比臨床一線治療藥物哈西奈德溶液（HS）能更有效治療AD。

值得注意的是，開發了兩種新的實驗方法，直接證明了SOD-GPx和SOD-APx的級聯催化活性。

此外，轉錄組測序和生物信息學分析表明，Cu₁-N₄?ISACs通過激活PPAR信號來減少炎癥和抑制ROS的產生，而PPAR信號在AD中異常減少。因此，制備的納米催化藥物為緩解AD提供了一種替代方案，并有可能作為PPAR激動劑治療類似疾病。

圖1.Cu₁-N₄?ISACs通過級聯ROS清除治療特應性皮炎(AD)的示意圖

文章要點：

（1）材料的構建與表征：

通過將銅基金屬有機骨架（Cu-MOFs）熱解制備Cu₁-N₄?ISACs。具體而言，通過在Zn²⁺和2-甲基咪唑的組裝過程中引入Cu²⁺來合成Cu-MOFs。隨后，在N₂氣氛下的高溫熱解導致Zn²⁺蒸發，Cu-MOFs被熱活化成具有Cu-N配位結構的催化劑。過量的Cu團簇通過酸洗處理去除，最終獲得Cu₁-N₄?ISACs。

成功制備的Cu₁-N₄ ISAC具有均勻、非晶態的特性。其中，Cu在Cu₁-N₄?ISACs中都以單原子的形式存在，且與四個N配位，Cu-N鍵長為1.9 ?。

（2）Cu₁-N₄?ISAC的O₂?^?/H₂O₂級聯清除性能驗證：

采用WST-8比色分析表明Cu₁-N₄?ISACs具有優異的類SOD活性，能催化O₂?^?清除，超過了先前報道的抗氧化納米材料如超小鉑納米酶。此外，Cu₁-N₄?ISAC還具有類GPx和APx活性，促進H2O2轉化為H₂O。隨后，通過實驗檢測在GSH和ASA存在下的H₂O₂（由Cu₁-N₄?ISACs歧化催化O₂?^?產生）清除，驗證了Cu₁-N₄?ISACs的的級聯催化能力，即Cu₁-N₄?ISACs通過級聯反應清除ROS，從O₂?^?開始，逐漸轉化為H2O2，最后轉化為H₂O。

（3）Cu₁-N₄?ISACs的細胞層面有效性：

應用HaCaT細胞模型，在體外模擬AD炎癥狀態，證明了Cu₁-N₄?ISACs可以有效保護角質形成細胞免受氧化應激損傷。

（4）Cu₁-N₄?ISACs的動物層面有效性：

建立AD樣小鼠模型，在AD小鼠模型中，施用Cu₁-N₄?ISACs比臨床一線用藥哈西奈德溶液（HS）更有效地減輕表皮增厚、角化過度、角化不全、炎癥浸潤、皮膚水腫和瘙癢的癥狀。

此外，與HS組相比，Cu₁-N₄?ISACs 治療在實驗期間小鼠沒有顯著降低體重，同時在小鼠的主要代謝器官(肝臟、腎臟和脾臟)的組織學特征中沒有發現明顯的安全問題，這說明Cu₁-N₄?ISACs具有良好的生物安全性。

（5）治療機制分析：Cu₁-N₄?ISACs通過激活PPAR信號通路清除ROS

當小鼠發生AD病變時，病灶部位的一系列抗氧化基因(Sod2、Gpx4和Cat)表達顯著降低，Cu₁-N₄?ISACs的施用能逆轉這些抗氧化基因得表達缺陷，而HS給藥組中這些基因表達水平增加不太明顯，表明Cu₁-N₄?ISACs在AD疾病進展中具有抗氧化作用。

通過Pearson相關性分析發現PPAR信號通路與Cu₁-N₄?ISACs給藥后的ROS清除顯著相關，進一步結合實驗確定了PPAR信號通路在Cu₁-N₄?ISACs治療后被激活。在AD中，ROS過量產生會抑制PPAR信號通路，施用Cu₁-N₄?ISACs通過激活PPARα和PPARβ/δ，來激活PPAR信號通路，從而促進ROS的級聯清除和炎癥減輕。

總之，新型單原子催化劑Cu₁-N₄?ISACs為特應性皮炎提供了安全有效的級聯催化治療范式。同時，本研究發現催化藥物有可能作為PPAR激動劑治療各種類似疾病。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202407365