當下腫瘤治療的實力A守諸多細分領域中，“街上最靚的靶點仔”無疑是免疫治療。盡管如此，正出靶向細胞周期調控相關蛋白的奇別策略仍然聚焦了較高的人氣。該領域近十余年來取得了諸多進展，有洞得到臨床廣泛認可，實力A守其中諸如明星靶點CDK4/6等，靶點相關賽道已然十分擁擠。正出Aurora A作為細胞周期調控相關靶點中的奇別后起之秀，近年來也正在吸引越來越多的有洞目光。
Aurora家族：深度掌控細胞分裂的實力A守周期進程
Aurora激酶家族成員，主要包括Aurora A、靶點Aurora B和Aurora C。正出Aurora家族蛋白深度參與細胞有絲分裂的奇別調控，其功能的有洞喪失會影響細胞的正常分裂，包括影響胚胎發育的過程。自然而然，在硬幣的另一面，如果這類蛋白表達過于活躍，會引起細胞分裂的失控，而這正是癌細胞的典型特性。事實上，在諸多癌癥的研究中，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌等，都有發現Aurora家族蛋白高表達的現象，使得業界開始嘗試開發靶向該類蛋白的抗腫瘤藥物。
Aurora A是該蛋白家族的重要成員。正常情況下，Aurora A是在有絲分裂的G2/M期發揮作用，影響中心粒成熟、紡錘體形成等過程。Aurora A從細胞分裂的S Phase開始階段定位于復制的中心粒，隨后被上游信號激活，招募一系列成員，包括γ-tubulin等，啟動細胞進入有絲分裂，并在G2/M轉換階段達到表達量和活性最高。有絲分裂期間遷移到紡錘體微管的兩極，在分裂完成后移動到核周腔。有絲分裂末期，Aurora A會被降解，直至新一輪細胞分裂啟動。
諸多癌癥中都觀察到了Aurora A的過表達或突變現象，并且被認為與細胞癌變密切相關。作為激酶，Aurora A可以通過磷酸化調控多種起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等關鍵角色。Aurora A通過磷酸化Ser215和Ser315位點，抑制P53轉錄活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌種中被發現抑制BRAC2表達。Aurora同時還能作用于諸多凋亡相關蛋白，包括上調抗凋亡的Bcl-2、MCL- 1，以及下調促凋亡Bax、Bin、PUMA，甚至通過抑制細胞色素C的釋放從而抑制凋亡小體的形成。在正常細胞癌變的EMT過程中，Aurora A被認為會下調E-cadherin 和β-catenin，增強MMP-2、MMP7\MMP-10等相關蛋白表達，降解胞外基質蛋白，刺激細胞遷移和分裂。
臨床開發策略：Aurora A抑制劑守正出奇
由于Aurora B/C失活的表型處于Aurora A上位，非選擇性Aurora激酶抑制劑引起的更多是引起Aurora B/C被抑制的表型。相較而言，選擇性抑制Aurora A被認為在臨床安全性方面有更好的潛力。
迄今為止，全球尚無Aurora A選擇性抑制劑獲批上市。作為全球開發最快的Aurora A抑制劑，Alisertib（MLN8237）是武田在收購Millennium Pharmaceuticals后獲得，目前仍在針對惡性間皮瘤開展臨床研究。近年，Aurora A抑制劑再次贏得了其他制藥巨頭的青睞，禮來在2018年5月以1.1億美元首付款和4.65億美元監管銷售里程金的方式收購AurKa Pharma公司，獲得了后者當時處于I期階段的Aurora A激酶抑制劑AK01（LY3295668），正在開展聯合奧希替尼治療晚期轉移EGFR突變非磷NSCLC的臨床研究。不過，歐美國家開發進度較快的Aurora A抑制劑基本都沒有在中國申報，目前看來僅有CASI的多激酶抑制劑ENMD-2076在中國開展II期研究。
針對Aurora A靶點開發新藥的國內公司同樣稀缺。藥捷安康的TT-00420已經在美國開始了臨床Ⅱ期研究，在中國也同步開展了I期研究；捷思英達通過其子公司Vitrac Therapeutics從日本腫瘤藥物公司Taiho Pharmaceutical引進了Aurora A抑制劑TAS-119（VIC-1911）在腫瘤領域的全球獨家開發和商業化權利。除此之外，加科思和藥石旗下的天易生物以及微境生物聯合君實生物都在開展Aurora A抑制劑的臨床前研究。
全球在研Aurora A項目
臨床開發策略方面，盡管Aurora A抑制劑在諸多適應癥都有機會，不過對創新藥的開發而言，選擇何種適應癥除了科學基礎外，還要把未滿足的臨床需求、競爭格局、患者群體規模等諸多要素納入考量，這也對生物技術公司針對Aurora A抑制劑的差異化定位和臨床開發策略提出了挑戰。
除單藥治療外，近年來，越來越多的研究證明Aurora A抑制劑在聯合治療方面也有較大拓展空間。比如，RB1缺失突變是CDK4/6抑制劑耐藥的一個關鍵誘因。研究人員發現，使用Aurora A抑制劑LY3295668 可以針對RB1缺失突變的乳腺癌患者發揮“合成致死”作用，解決CDK4/6抑制劑耐藥問題。Aurora A的活化與EGFR TKI治療的獲得性耐藥有關，如果解除Aurora A的作用還可以恢復耐藥腫瘤細胞對EGFR TKI的敏感性。因此EGFR TKI作為一線療法與Aurora A抑制劑與聯用預期還可以發揮更大的療效。此外，由于Aurora A還被發現深度參與DNA損傷修復的應答，諸如拓撲異構酶抑制劑、鉑類藥物等通過引起DNA損傷殺傷腫瘤細胞的化療藥物，都在嘗試通過與Aurora A抑制劑聯用，實現更好的療效。
總之，目前Auror A抑制劑在研的適應癥絕大多數是聚焦腫瘤，并且以實體瘤為主。因此，在臨床開發策略上，如何真正滿足臨床需求，并根據最新的研究進展進行差異化定位，而不是盲目跟風，對于最終的產品商業化競爭也將尤為重要。如此，也才算得上Auror A抑制劑的“守正出奇”了。
KRAS突變腫瘤：Aurora A抑制劑別有洞天
眾所周知，RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一。RAS發現至今已超過40年，目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，一度被認為是“不可成藥”靶點。其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。在肺癌、結腸癌等瘤種中，廣泛存在KRAS，是一種預后不良的生物標志物突變。2021年，KRAS G12C迎來突破，Lumakras(sotorasib，AMG510)成為KRAS家族首個并且是唯一的靶向小分子抑制劑。
來源：Mirati官網
雖然，Sotorasib的上市解決了KRAS G12C突變腫瘤此前沒有直接靶向藥物可用的窘境，也打破了KRAS“不可成藥”魔咒；然而，臨床需求卻未完全滿足。以Sotorasib為代表的一類KRAS G12C抑制劑，包括計劃提交上市申請的Adagrasib (MRTX849)，臨床療效往往不能持久。數據顯示，Sotorasib在二線治療NSCLC的中位無進展生存期（mPFS）為6.3個月，Adagrasib治療的mPFS為4.6（STK11 wt）, mOS為13.6個月。
通常，KRAS 蛋白在結合GTP的激活狀態（ON）與結合GDP的失活狀態（OFF）之間循環轉換，激活態KRAS才是調節下游信號級聯，促進癌細胞增殖、存活和轉移的活性狀態。然而，目前上市的Sotorasib和臨床抑制劑都屬于KRAS-GDP抑制劑，即結合在KRAS G12C失活狀態。
來源：安進官網
作為“迂回”策略的KRAS G12C抑制劑，Sotorasib和Adagrasib卻沒有實現靶標的100%占有率，也就造成了治療后僅一些癌細胞被隔離在具有低KRAS活性的靜止狀態，而其他癌細胞則繞過這種效應恢復增殖。其次，KRAS蛋白的二次突變或擴增、組織學轉化等機制，再次造成癌細胞對KRAS G12C抑制劑的獲得性耐藥。此外，其他信號通路的激活或“助紂為虐”也造成了KRAS G12C抑制劑的效力低下。由此，在外因和內因共同的加權導致耐藥后，如何進一步提高KRAS G12C抑制劑的臨床療效，將成為迫切需要解決的問題。
Aurora A就是外因之一。有研究顯示，Aurora A可以將新表達的KRAS G12C蛋白維持在活性GTP結合形式（Active ON），從而使KRAS（G12C）-GDP類抑制劑（如Sotorasib，Adagrasib）臨床活性消失。不過，當Aurora A抑制劑和KRAS G12C抑制劑聯合使用時，又能夠恢復對KRAS（G12C）-GDP類藥物的敏感，再次實現臨床活性。
在2021年4月舉行的AACR會議上，禮來公布了新一代KRAS G12C抑制劑LY3537982的臨床前數據。就數據而言，LY3537982針對KRAS G12C突變癌細胞的抑制活性和靶標占有率都得到極大提升，特別是NSCLC細胞H358。然而，在H358動物模型中，LY3537982單藥治療僅顯示了差強人意的臨床活性，當與Aurora A等抑制劑聯合應用時，LY3537982則顯示了強大的腫瘤生長抑制。
國內，捷思英達也開展了Aurora A抑制劑與KRAS G12C抑制劑聯合治療的臨床前研究。在2021年10月召開的AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌癥治療國際會議上，耶魯大學癌癥中心醫學腫瘤學科學家Jong Woo Lee博士報告了VIC-1911聯合Sotorasib或WEE1 抑制劑adavosertib治療Sotorasib耐藥 KRAS G12C突變肺癌的臨床前數據。結果顯示，相較于Sotorasib敏感癌細胞，VIC-1911聯合Sotorasib在抗性癌細胞中增加了腫瘤細胞死亡，表明 AURKA 抑制有助于克服Sotorasib抗性。此外，AURKA和WEE1的聯合抑制也誘導了Sotorasib獲得性耐藥KRAS突變肺癌細胞的死亡協同增加，以及KRAS/TP53突變肺癌異種移植模型中的協同腫瘤控制。
結語
Aurora A抑制劑與KRAS G12C的研究進展為該疾病的治療帶來了新的治療策略，也為拓展Aurora A抑制劑的臨床應用提供了全新的方向。當下中國的創新藥研發領域，傳統的fast follow策略，由于競爭不斷加劇也造成了機會時間窗口的持續收窄，許多新靶點都會迅速演變成紅海戰場。如何在快速跟進國際創新前沿靶點的同時，既能較好地平衡風險，又可以實現差異化的開發策略，更需要深思熟慮。或許，將Aurora A抑制劑在KRAS聯合治療的方向上進行拓展，可以成為一種差異化的臨床開發策略。
參考文獻
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來源：新浪醫藥。
