01 GITR靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的研究報(bào)告腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白（Glucocorti-coid-inducedTNF receptor-related protein，GITR/TNFRSF18）屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，研究報(bào)告其配體為GITRL/TNFSF18。研究報(bào)告GITR主要表達(dá)于胸腺、研究報(bào)告脾和淋巴結(jié)中的研究報(bào)告T淋巴細(xì)胞，在小鼠中GITR持續(xù)高表達(dá)于Treg細(xì)胞，研究報(bào)告盡管靜息狀態(tài)的研究報(bào)告NK細(xì)胞、效應(yīng)T淋巴細(xì)胞、研究報(bào)告B淋巴細(xì)胞中GITR表達(dá)水平很低，研究報(bào)告但細(xì)胞活化后GITR表達(dá)顯著增加。研究報(bào)告GITRL主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞，研究報(bào)告包括內(nèi)皮細(xì)胞、研究報(bào)告樹突細(xì)胞（DC）、研究報(bào)告巨噬細(xì)胞等。研究報(bào)告

作為重要的研究報(bào)告T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子，GITRL可以直接與GITR特異性結(jié)合，也可以被酶切后形成可溶性胞外段與GITR特異性結(jié)合，不僅具有促進(jìn)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞增殖與細(xì)胞因子分泌的作用，還具有調(diào)控Treg增殖和抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮調(diào)控效應(yīng)T淋巴細(xì)胞功能的作用。因此，對(duì)于腫瘤免疫治療，活化T細(xì)胞表面的GITR是較有前景的治療手段之一。

圖：GITR/GITRL示意圖

02 GITR在研藥物一覽

鑒于GITR潛在的抗腫瘤作用，多家制藥企業(yè)將目光投入GITR單抗的研發(fā)，大多數(shù)藥物仍處于早期研究階段，尚無(wú)產(chǎn)品獲批上市。國(guó)內(nèi)信達(dá)生物布局了GITR單克隆抗體，IBI102于2020年10月獲默示許可批準(zhǔn)。

（1）BMS 986156是BMS在研的一款GITR激動(dòng)劑，目前處于臨床Ⅱ期。2020年，JAMA雜志公布了BMS 986156的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究共納入292名晚期實(shí)體瘤患者，34名患者每2周接受10~800mg的BMS 986156單藥治療；258名患者每?jī)芍芙邮?0~800mg的BMS-986156和240mg~480mg的O藥治療。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，單藥治療組中并未觀察到客觀緩解，34%的腫瘤患者疾病穩(wěn)定（SD），未發(fā)生3級(jí)及以上TRAE。在聯(lián)用組中，觀察到2例完全緩解（CR=0.7%），均在240mg BMS 986156和240mg O藥組中；PR=7.4%（19/258）?？偟膩?lái)說(shuō)，BMS 986156與O藥聯(lián)用實(shí)現(xiàn)7.5%的客觀緩解率，DCR達(dá)39.84%。安全性方面，24名患者（9.3%）經(jīng)歷了3-4級(jí)TRAE，未發(fā)生5級(jí)TRAE。

圖：BMS986156單藥組與聯(lián)用組試驗(yàn)結(jié)果

數(shù)據(jù)來(lái)源：JAMA

（2）AMG228是安進(jìn)研發(fā)的一款靶向GITR人源IgG1單克隆抗體，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。在AMG228的一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中，研究人員納入30名晚期腫瘤患者，包括非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、黑色素瘤等。AMG228每三周注射一次，結(jié)果顯示，藥物的安全性良好，即使在最高劑量組（1200mg）也未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），但單藥治療未展現(xiàn)出抗腫瘤活性。考慮到AMG228平庸的療效，安進(jìn)已終止了該品種的研發(fā)。

圖：AMG228療效數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed

（3）MK-1248是默克公司研發(fā)的一款GITR單抗，目前處于臨床Ⅰ期。在2018ASCO上，默克披露了MK-1248的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)納入37名患者，其中20名患者每三周一次接受MK-1248單藥治療，最大劑量為170mg；17名患者接受MK-1248和K藥(PD-1抑制劑)的聯(lián)合治療，最大劑量為60mg，K藥的劑量固定為200mg。

安全性方面，沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，沒有治療相關(guān)性的死亡。療效方面，單藥組未觀察到明顯的緩解，15%的患者腫瘤保持穩(wěn)定（SD）；17名接受聯(lián)合治療的患者，客觀緩解率達(dá)18%，其中1例實(shí)現(xiàn)完全緩解，兩例部分緩解（PR=11.7%），DCR=41%。總的來(lái)說(shuō)，MK-1248安全性良好，與PD-1抑制劑的聯(lián)合療法展現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。

（4）GWN-323是諾華研發(fā)的一款靶向GITR人源IgG1單克隆抗體，目前處于臨床Ⅰ期。2021年，諾華披露了GWN-323的Ⅰ/Ⅰb期劑量遞增試驗(yàn)結(jié)果，研究共納入92名患者，其中，39名患者接受GWN-323單藥治療，最大劑量為1500mg；53名患者接受GWN-323和spartalizumab（PD-1單抗）治療，GWN-323的最大劑量為750mg，spartalizumab劑量為100-300mg。

安全性方面，在GWN-323單藥組，未觀察到劑量限制性毒性。在聯(lián)用組觀察到3例三級(jí)以上劑量限制性毒性，包括呼吸衰竭、小腸梗阻。與治療相關(guān)性毒性發(fā)生在82.1%的單藥組以及77.4%的聯(lián)用組。

療效方面，在單藥組，7名患者腫瘤保持穩(wěn)定（SD=17.9%），未觀察到明顯的緩解。在聯(lián)用組，客觀緩解率（ORR）達(dá)7.5%，其中一名子宮內(nèi)膜瘤患者出現(xiàn)完全緩解，3名患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，14名患者疾病穩(wěn)定，DCR達(dá)33.96%。

（5）TRX518是Leap Therapeutics公司研發(fā)的一款GITR激動(dòng)劑，目前處于臨床Ⅱ期。TRX518的獨(dú)特設(shè)計(jì)在于敲除了Fc端，以防止抗體藥物誤傷表達(dá)GITR受體的細(xì)胞，提升了藥物的安全性。公司指出，F(xiàn)c端敲除的GITR激動(dòng)劑相比具有Fc端的GITR激動(dòng)劑，不僅安全性提升，而且療效方面也具有顯著優(yōu)勢(shì)。

001是公司開展的一項(xiàng)針對(duì)TRX518的單藥試驗(yàn)，研究未達(dá)到MTD，僅發(fā)生少量TRAE，療效方面，研究表明在部分患者身上發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的激活。此外，在公司開展的另一項(xiàng)TRX518單藥試驗(yàn)中（003），一例肝細(xì)胞癌患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，腫瘤大小減少47%，PR=5%（1/20）。

TRX518單藥療效數(shù)據(jù)十分有限，公司認(rèn)為TRX518本身不能逆轉(zhuǎn)成熟細(xì)胞中的T細(xì)胞衰竭，但添加PD-1抑制劑可以克服這一障礙。公司進(jìn)一步探索了TRX518與PD-1抑制劑的聯(lián)合療法，包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。一名接受TRX518與K藥的食管鱗癌患者出現(xiàn)完全緩解，緩解持續(xù)時(shí)間已接近2年；一名接受TRX518與O藥的尿路上皮癌患者出現(xiàn)部分緩解，緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)6個(gè)月。

在2019年11月，公司宣布降低TRX518研發(fā)的優(yōu)先級(jí)別。目前，在公司官網(wǎng)，已難尋TRX518的蹤跡，公司將研發(fā)聚焦于靶向DKK1的拮抗劑DKN-01。

（6）國(guó)內(nèi)布局GITR靶點(diǎn)的企業(yè)較少，信達(dá)生物的IBI102是一款抗GITR單克隆抗體，2020年10月10日獲臨床默示許可，擬用于晚期惡性腫瘤。

小結(jié)

目前，全球布局GITR激動(dòng)劑的企業(yè)較少，國(guó)內(nèi)僅信達(dá)生物的IBI102于2020年底獲批臨床。從療效的角度，GITR激動(dòng)劑單藥療效十分平庸，Leap Therapeutics認(rèn)為GITR激動(dòng)劑無(wú)法逆轉(zhuǎn)成熟T細(xì)胞衰竭，因此難以實(shí)現(xiàn)疾病緩解。

與PD-1抑制劑的聯(lián)用方案或許是GITR激動(dòng)劑保命的策略，諾華的GWN-323聯(lián)用PD-1抑制劑治療一名子宮內(nèi)膜患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，展現(xiàn)出一定的治療前景?？偟膩?lái)說(shuō)，作于一款免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑，針對(duì)GITR靶點(diǎn)可開發(fā)的適應(yīng)癥廣闊，但目前仍然面臨諸多臨床挑戰(zhàn)。

來(lái)源：新浪醫(yī)藥。