隨著新型抗艾藥物不斷涌現，新實希望以及雞尾酒療法的驗或愈帶廣泛應用，規范診療下，艾滋艾滋病已經成為了一種可控的病成慢性疾病。其中，功治抗逆轉錄病毒療法（ART）扮演了重要的新實希望角色，能夠有效降低患者體內的驗或愈帶艾滋病毒（HIV）載量，甚至降低到無法檢測到水平。艾滋
然而，病成ART目前仍然無法治愈HIV感染。功治“踢殺”（kick and kill）療法是新實希望科學家們正在探索的一種潛在治愈策略。近日，驗或愈帶探索ART聯合“踢殺”療法效果的艾滋首個隨機試驗結果在《柳葉刀》發表，為治愈HIV感染撥開了又一層迷霧。病成
《英國醫學雜志》（BMJ）對頂級醫學期刊新發表研究的功治每周評論中，倫敦帝國理工學院臨床研究員Alex Nowbar女士指出，這項試驗具有“里程碑意義”。
截圖來源：Lancet
什么是“踢殺”療法？這要從抗逆轉錄病毒療法（ART）無法治愈HIV感染的主要原因談起。
在HIV感染患者體內的一些細胞中，長期持續存在“潛伏”的HIV，這些病毒不表達病毒蛋白，被其感染的細胞因而無法被免疫系統識別。但一旦停藥，病毒便會再次大量復制。
“踢殺”（kick and kill）療法正是為了徹底清除這些潛伏病毒：先“踢出”這些病毒——誘導潛伏的HIV進行轉錄復制、表達蛋白（抗原），使其能夠被免疫系統識別；然后一舉將這些病毒“殺傷”——通過藥物增強T細胞活性，識別并殺死這些儲存有潛伏病毒的細胞。
此次發表的是一項名為“RIVER”的2期、開放標簽、隨機對照試驗。試驗在英國6家臨床中心開展，納入了60名患者，這些患者在過去6個月內被診斷為HIV陽性，且確診后1個月內啟動了ART治療。患者1:1隨機分組，僅接受ART治療，或ART聯用“踢殺”療法。“踢出”劑是可以促使病毒轉錄的伏立諾他（vorinostat），“殺傷”劑是T細胞誘導疫苗，疫苗病毒載體是編碼HIV序列但無法復制的病毒，從而可增加T細胞對HIV的針對性殺傷力。
▲HIV（黃色顆粒）感染表達CD4的免疫T細胞（圖片來源：NIH）
所有60名受試者都完成了研究和隨訪。研究人員測量了他們在治療第16和18周后外周血CD4+ T細胞中分離出的HIV DNA總量，也就是大致測算“潛伏病毒的儲存量”來評估療效。HIV在CD4細胞中進行復制并進而破壞該細胞，此前研究也已表明，在HIV感染后不久，CD4+ T細胞中就會持續儲存潛伏病毒。
總的來說，在兩次檢測中，ART聯用“踢殺”療法組和對照組的病毒DNA水平都沒有統計學上的顯著差別。雖然這有些令人遺憾，但研究人員確實觀察到，“踢出”和 “殺傷”這兩步的藥物治療后，患者體內有了一定變化。比如，接種疫苗后，患者的特異性T細胞反應增加；伏立諾他治療的2小時內，組蛋白乙酰化也增加了，這提示病毒被激活。同時，試驗也支持了“踢殺”療法的安全性，兩組都沒有出現嚴重不良反應。
▲治療第9周和第12周時，ART+“踢殺”療法組的患者，體內HIV特異性的T細胞占比顯著更高（圖片來源：參考資料[1]）
那么，為何沒有達到的預期整體療效？作者和一些專家評論都做出了謹慎解讀，認為這未必意味著“踢殺”原理是錯的，反而帶來了新的啟發和探索方向。
在《柳葉刀》同期刊發的評論中，墨爾本大學（The University of Melbourne）感染與免疫研究所主任Sharon Lewin教授指出了影響療效的幾點潛在原因：
首先，判斷HIV存在情況，具有臨床意義的唯一指標是ART停藥后的反彈時間，而這項試驗并未衡量這一點。試驗中療效的主要評估指標是HIV DNA總量，但其與ART停藥后病毒反彈的關聯，在不同研究中并不是特別一致。
其次，試驗中沒有觀察到相關HIV RNA的明顯增加，承擔“踢出”角色的藥物伏立諾他可能沒有發揮足夠的作用。一方面，試驗中在應用“踢殺”療法的同時，ART并未停藥，這可能影響了對“踢殺”療法的評估；另一方面，也可能是因為試驗中的用藥劑量低于既往研究，或患者選擇就不合適——關于這點，Alex Nowbar女士也在BMJ評論中指出，這些都是新確診患者，相較于長期感染者，對療法的敏感性可能不同。
此外，試驗啟動于數年前，而隨著科學發展，如今我們有了更多新武器可以用于“踢殺”療法。試驗中用的伏立諾他是一款“老藥”，十年前就嘗試用于抗艾治療的臨床試驗，近年來已有多款潛在效力更有優勢的“潛伏病毒逆轉劑”。同時，現在已有指南共識支持謹慎停藥，以探索不同的用藥方案。
總的來說，作者團隊和評論專家都指出，仍然有必要繼續探索“踢殺”療法治愈艾滋病的潛力，或調整用藥選擇，或調整用藥方案等等……
除此之外，正在探索的治愈策略還包括免疫療法、有助于抗HIV的CCR5基因編輯等。我們期待隨著科學發展，人類在抗擊艾滋病的征程中能早日實現治愈目標。
參考資料
[1] Sarah Fidler, et al., (2020). Antiretroviral therapy alone versus antiretroviral therapy with a kick and kill approach, on measures of the HIV reservoir in participants with recent HIV infection (the RIVER trial): a phase 2, randomised trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32990-3
[2] Sharon R Lewin, et al., (2020). Kick and kill for HIV latency. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30264-6
[3] Alex Nowbar’s journal reviews—28 February 2020. Retrieved March 2, 2020, from https://blogs.bmj.com/bmj/2020/02/28/alex-nowbars-journal-reviews-28-february-2020/
[4] HIV Replication Cycle. Retrieved March 2, 2020, from https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/hiv-replication-cycle
