抗生素，抗生抗生可以說是素濫素輔每個家庭的常備藥，自從抗生素誕生以來，用問研究它協助人類治療腦膜炎、題何結核病等細菌感染疾病，解決揭示拯救了無數人的最新助抑制劑展生命。但是新進，濫用抗生素同樣會對人體造成很多不良影響，抗生抗生其中最大的素濫素輔影響就是促進細菌對抗生素產生耐藥性。
目前，用問研究抗生素濫用已經成為威脅全球公共衛生的題何問題之一，而中國是解決揭示世界上抗生素產量第一、消費占全球一半的最新助抑制劑展國家，其抗生素使用不合理率已超過50%。新進世界衛生組織曾有報告顯示，抗生抗生如今每年有70萬人死于抗生素耐藥，至2050年，抗生素耐藥將會導致每年1000萬人死亡。嚴厲抵制抗生素濫用成為了降低抗生素耐藥性的方法之一，但是，除了降低抗生素使用頻率，應該怎樣從根本上解決超級細菌對抗生素產生耐藥的問題呢？
近日，來自美國紐約大學的研究團隊在 Science 發表了題目為 Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance 的研究報告，文章探討了通過攻擊病原菌防御機制——H2S生物發生系統來增強現有抗生素殺菌作用的策略，并證明了bCSE抑制劑對殺菌抗生素的有效輔助作用。
DOI: 10.1126/science.abd8377
研究指出，目前，解決抗生素耐藥問題的一種途徑便是擊破保護病原體免受抗生素干擾的防御系統，這一防御系統會釋放硫化氫（H2S）來促使病菌抵抗氧化應激，從而對抗生素產生耐藥性。因此，研究人員由此入手，選用兩種最常見的人類病原菌——金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性銅綠假單胞菌，通過計算機模擬以及體內檢測的方法來篩選和驗證能夠靶向H2S的小分子化合物。
由于幾乎所有病菌都會通過哺乳動物胱硫酸裂解酶（CSE）、胱硫酸b合成酶（CBS）等同源酶產生H2S，因此，研究人員首先驗證了哪一種酶是產生H2S的主要源泉。經過試驗證明，CSE是金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性銅綠假單胞菌產生H2S的主要陣地，當缺乏bCSE （bacterial CSE）時，將會導致兩種病菌H2S產物的缺失，因此，CSE的失活，將會激發兩種病菌對殺菌抗生素的敏感性，從而被抗生素殺死。
由此，研究人員以bCSE為靶點，經過基于結構的計算機虛擬篩選，選出了320萬種可商用的小分子化合物，并繼續篩選出了40個可抑制bCSE的位點。而在體內與體外bCSE抑制劑有效性驗證過后，研究人員最終篩選出了三種最有效的小分子化合物，將它們命名為NL1、NL2和NL3。
研究人員采用金黃色葡萄球菌敗血癥模型與革蘭氏陰性銅綠假單胞菌肺部感染模型，對三種化合物進行了進一步的體內與體外檢測驗證，結果表明，NL1、NL2和NL3與抗生素之間的協同作用證明bCSE抑制劑可增強體內抗生素治療的有效性，其中，NL1對不同類型的人體細胞在不同的試驗中是無毒的安全性。同時，NL1與抗生素硫酸慶大霉素（Gentamycin，Gm）聯合使用時，可以顯著降低肺部細菌負荷。這些都證明，bCSE抑制劑能夠抑制H2S的產生，從而促進抗生素的殺菌效力。
篩選出的bCSE抑制劑化學結構及實驗結果
迄今為止，還沒有一款持留菌靶向藥物獲得美國FDA的批準。研究人員表示，該項研究為探索bCSE抑制劑與已批準或新型抗生素的組合療法提供了新的方向，通過利用bCSE抑制劑干擾病菌耐受性的能力，抗生素-bCSE抑制劑組合將能夠減少急性感染的治療失敗，也可縮短療程，出現或傳播抗生素耐藥性的可能性也將會降低。
