冠狀動脈由于其獨特的權威解剖和血流動力學特征，因此成為粥樣硬化最早和最好發的解答決或動脈血管。斑塊形成是類藥冠狀動脈粥樣硬化的重要病理特征，也是物有望解心血管疾病的獨立危險因素。
近日，逆轉心血管領域全球知名期刊《美國心臟病學會雜志》（JACC）發表重磅深度綜述，動脈總結了冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成機制、粥樣成像技術以及治療策略等方面的硬化前沿探索成果。
截圖來源：JACC
斑塊的斑塊形成、進展以及干預目標
在致病因素（如糖尿病、權威高血壓、解答決或吸煙以及壓力等）的類藥長期作用下，人體內皮功能易發生紊亂。物有望解受損的逆轉內皮通透性增高，使得低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等脂蛋白得以進入內膜。動脈炎癥細胞攝取LDL-C形成泡沫細胞，促使血管平滑肌細胞出現增生逐漸形成纖維帽，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。
既往醫學界普遍認為，急性冠狀動脈綜合征（ACS）是由體積較小的動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血管輕度狹窄所致。
然而，最新研究證據表明，斑塊往往在急性事件發生的前幾個月中迅速增大，這種斑塊進展現象才是導致斑塊破裂的前提。總體而言，若病灶具有較大斑塊負荷或具有高危特征（如為薄帽纖維粥樣斑塊、低衰減斑塊或正性重塑斑塊），則更有可能出現斑塊進展的情況。
對于伴有斑塊進展的患者，冠狀動脈心血管事件的發生率顯著更高，達到15%~20%（12個月），而與此同時，對于不伴有斑塊進展的患者，相同事件的發生率則小于1%。這提示了在疾病早期識別和預防斑塊進展，可有效降低心血管事件的發生風險。
在脂質、巨噬細胞含量以及炎癥水平降低的情況下，動脈粥樣硬化斑塊可出現消退。值得強調的是，并非所有斑塊都是可逆的（如鈣化斑塊），因此在患者疾病早期就進行識別和干預就顯得異常重要。
此外，在以斑塊消退為目標的治療中，我們不僅需關注斑塊總體體積的變化，還應注重斑塊組成成分的變化，這將有助于從整體上降低后續斑塊破裂或心血管事件的發生風險。
斑塊成像技術
目前斑塊成像技術主要分為兩大類，即侵入性成像技術和非侵入性成像技術。
▲不同斑塊成像技術及其主要研究（圖片來源：參考資料[1]）
侵入性斑塊成像
目前，血管內超聲（IVUS）是動脈粥樣硬化斑塊最主要的侵入性影像檢測手段，且為斑塊定量檢測的金標準。此外，基于血管內超聲后處理技術，如虛擬組織學IVUS成像（VH-IVUS）、整合背向散射IVUS（IB-IVUS）和iMAP-IVUS等，還可實現對斑塊成分的評估。其中，VH-IVUS是斑塊消退試驗中最常用的成像手段，可區分纖維性、纖維脂肪性、壞死核心和致密鈣化組織這4種不同的組織類型。
光學相干斷層掃描（OCT）是另一種常用的侵入性斑塊成像技術。OCT的優點是其圖像分辨率顯著高于IVUS，借助OCT更高的圖像分辨率，我們可以直接觀察到薄帽纖維粥樣斑塊（纖維帽直徑＜65 um），并且評估斑塊穩定性以及脂質含量，為治療決策作出參考。OCT的缺點是穿透力較弱，難以定量評估斑塊的體積。
除以上兩種主要侵入性成像技術外，其他的侵入性斑塊成像技術還有冠狀動脈內近紅外光譜（NIRS）、冠狀動脈內激光散斑成像、拉曼光譜和熒光光譜等。
非侵入性斑塊成像
近年來，新型非侵入性斑塊成像技術不斷涌現，為減少患者侵入性手術傷害帶來可能。
冠狀動脈CT血管成像（CCTA）作為一種無創成像技術，可用于定量檢測患者斑塊負荷，并且表現出與IVUS可觀的相關性。目前CCTA不僅可用于準確區分非鈣化、混合和鈣化斑塊，且在評估斑塊組成成分方面也已經有了重要進步。
總體而言，CCTA的主要優勢在于可用于評估整體冠脈斑塊累及范圍以及斑塊形態。而除CCTA外，其他主要非侵入性斑塊成像技術還有心臟磁共振（CMR）、正電子發射計算機斷層掃描（PET）等。
逆轉斑塊治療策略
如何有效減緩或逆轉動脈粥樣硬化斑塊的進展？當前綜述指出，這需要從飲食、生活方式干預，以及藥物治療兩方面著手。
飲食、生活方式干預
飲食：盡管飲食因素對于心血管疾病的發生風險具有重要影響，但是目前研究證據指出，單純靠飲食干預并不能有效減緩或逆轉動脈粥樣硬化斑塊進展。
運動：運動是預防心血管事件發生的有效干預措施，綜合目前的研究數據，運動對斑塊的消退具有一定程度的益處。
吸煙和飲酒：吸煙（既往或當前正在吸煙）是缺血性事件、亞臨床動脈粥樣硬化以及冠狀動脈鈣化等的重要危險因素。
當前證據表明，隨著戒煙時間的延長，動脈粥樣硬化指數將隨之逐漸降低，但戒煙對斑塊負荷將有何影響目前仍未有充足證據。此外，戒酒對斑塊消退有何影響目前也同樣未有相關證據。
▲逆轉斑塊不同治療策略的思路（圖片來源：參考資料[1]）
藥物治療
目前解決或逆轉動脈粥樣硬化斑塊的藥物治療策略主要集中在三個方向：
減少血管斑塊的脂質沉積，如應用他汀類藥物、依折麥布、PCSK9抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑；
降低血脂異常性炎癥水平，如二十碳五烯酸（EPA）、秋水仙堿；
加強人體內皮修復功能。
根據最新臨床研究證據，目前有10類藥物有望減緩或逆轉動脈粥樣硬化斑塊的進展。
他汀類藥物：
他汀類降脂藥物可有效降低LDL-C水平。大量研究表明，他汀類藥物可降低心血管疾病患者或具有心血管疾病高危因素人群的缺血性事件發生風險。
他汀類藥物在逆轉動脈粥樣硬化斑塊中的作用目前已經得到充分研究。整體研究數據表明，他汀類藥物可誘導斑塊消退，在對照組患者斑塊體積增加近10%的情況下，治療組患者動脈粥樣硬化斑塊總體積（TAV）可減少0%~20%。
值得注意的是，他汀類藥物逆轉動脈粥樣硬化斑塊的療效主要取決于LDL-C的降低程度，且可能存在劑量依賴的特征。在他汀類藥物治療下，纖維斑塊和鈣化斑塊體積或可出現增加，而非鈣化斑塊、纖維脂肪斑塊和壞死核心的體積出現減少。
依折麥布：
超過6項隨機對照試驗的結果表明，在最佳藥物治療（OMT）的基礎上聯合應用依折麥布，可更有效逆轉動脈粥樣硬化斑塊。此外，也有大型研究的證據表明，盡管OMT聯合依折麥布對比OMT可帶來更大數值的斑塊消退，但差異并未達到統計學顯著意義。
總體而言，當前證據支持利用依折麥布降低患者LDL-C水平和主要不良心血管事件發生風險，但依折麥布在逆轉斑塊方面為患者帶來的獲益可能較小。
PCSK9抑制劑：
GLAGOV研究（共納入968例患者）顯示，PCSK9抑制劑依洛尤單抗對比單純OMT治療76周，可更大程度降低患者動脈粥樣硬化斑塊總體積。
ODYSSEY J-IVUS研究（206例患者）評估了PCSK9抑制劑阿利西尤單抗的療效，其結果表明，與單純OMT相比，阿利西尤單抗治療36周后患者動脈粥樣硬化斑塊總體積減少更多，但未達統計學顯著差異。
此外，PCSK9抑制劑對患者斑塊組成成分的影響仍需更多研究以及更長時間的隨訪加以驗證。
膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑：
目前有兩項研究評估了膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑對動脈粥樣硬化斑塊的影響。ILLUSTRATE研究（共納入910例患者）顯示，與標準治療相比，CETP抑制劑Torcetrapib治療組患者動脈粥樣硬化斑塊總體積減少更明顯。
另外一項大型臨床試驗表明，CETP抑制劑Dalcetrapib并未改善患者臨床結局的作用。此外，CETP抑制劑Anacetrapib在近期臨床試驗中顯示出可觀療效，但其在斑塊消退中的作用還有待進一步評估。
二十碳五烯酸：
ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸（EPA）在動脈粥樣硬化斑塊中的干預作用近年來逐漸得到重視。EPA可作為炎癥調節因子的前體物質發揮作用，用于促進血管內皮功能的穩定。
目前關于EPA對動脈粥樣硬化斑塊體積的影響，大型隨機對照臨床試驗的結果并不一致，未來仍有待進一步探索。
降低脂蛋白(a)和甘油三酯的藥物：
多項觀察性研究的結果顯示，脂蛋白(a)的水平與斑塊體積及其高危特征有關，因此降低脂蛋白(a)的藥物有望為逆轉動脈粥樣硬化斑塊帶來新的治療方向。
值得一提的是，PCSK9抑制劑同樣能降低脂蛋白(a)水平，因此或許能在降低斑塊體積方面發揮作用。此外，目前尚缺乏評估降低甘油三酯的藥物對斑塊影響的研究。
降壓藥：
目前僅有一項研究顯示出降壓藥對斑塊消退具有改善作用，其他研究則均未顯示降壓藥可使斑塊消退。
秋水仙堿：
一項標簽開放、非隨機研究（納入80例患者）的結果顯示，秋水仙堿對比OMT治療可使患者低衰減斑塊體積和非鈣化斑塊體積顯著減少，但與此同時，兩組患者動脈粥樣硬化斑塊總體積減少相似。
近期部分研究提示，秋水仙堿對冠狀動脈疾病的治療具有一定潛力，因此其對斑塊成分和斑塊消退的影響，仍值得進一步研究。
抗凝藥：
目前一些小隊列研究和觀察性研究評估了直接口服抗凝藥以及華法林對斑塊進展的影響，但研究結果并不一致。未來有必要開展進一步研究從而得出確切結論。
口服降糖藥：
有研究提示，糖尿病患者應用噻唑烷二酮類藥物治療或促進動脈粥樣硬化斑塊消退。兩項隨機對照試驗的結果表明，吡格列酮對比安慰劑治療可使患者出現更大程度的斑塊消退。另外一項關于羅格列酮的隨機對照研究也同樣得出，羅格列酮對比格列吡嗪可更為明顯的減少患者動脈粥樣硬化斑塊總體積。
目前尚未有SGLT2抑制劑在這方面的研究證據，這可能是未來研究的重要方向。
總 結
過去30年來，隨著心血管疾病整體診治水平的不斷進步，針對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的侵入性或非侵入性成像技術不斷發展，為有效評估斑塊體積、成分等帶來新的手段。在此基礎上結合新型治療策略，有望減緩或逆轉動脈粥樣硬化斑塊的進展。
