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他們攜手揭開“守護(hù)女神”神秘面紗—新聞—科學(xué)網(wǎng)

    作者:李思輝,守護(hù)女神李佳彥 來(lái)源:中國(guó)科學(xué)報(bào) 發(fā)布時(shí)間:2024/3/25 8:31:37 選擇字號(hào):小 中 大
    他們攜手揭開“守護(hù)女神”神秘面紗

     

    他們攜手揭開“守護(hù)女神”神秘面紗—新聞—科學(xué)網(wǎng)

    ■本報(bào)記者 李思輝 實(shí)習(xí)生 李佳彥

    “Gabija(加比婭)”在立陶宛神話中意為灶火女神,攜秘面是手揭紗新家庭的守護(hù)女神。

    在自然界中,開神以Gabija守護(hù)女神命名的聞科一種免疫系統(tǒng)在原核生物中廣泛存在,一直蒙著一層神秘面紗,學(xué)網(wǎng)人類遲遲未能見(jiàn)其真容。守護(hù)女神

    近日,攜秘面武漢大學(xué)教授王隆飛團(tuán)隊(duì)與華中科技大學(xué)教授朱斌團(tuán)隊(duì)聯(lián)手,手揭紗新以“加速預(yù)覽”的開神形式在《自然》發(fā)表了合作研究論文,通過(guò)解析Gabija系統(tǒng)的聞科結(jié)構(gòu),在分子層面完整揭示了Gabija系統(tǒng)的學(xué)網(wǎng)抗噬菌體工作機(jī)制。

    根據(jù)慣例,守護(hù)女神對(duì)于具有影響力的攜秘面重要研究成果,《自然》會(huì)在排版之前,手揭紗新以“加速預(yù)覽”的方式先行在線發(fā)布論文,以便讀者能盡快了解相關(guān)研究成果。

    “在我們的研究之前,沒(méi)有人知道它是如何工作的。我們使用冷凍電鏡等技術(shù),解析了它在不同狀態(tài)下的結(jié)構(gòu),終于破解了有關(guān)Gabija系統(tǒng)的謎團(tuán)。”王隆飛告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

    “守護(hù)女神”的“剪刀”

    Gabija免疫系統(tǒng)是自然界已知豐度排名第三的原核生物免疫系統(tǒng)。它在原核生物中廣泛存在——存在于大約15%的細(xì)菌和古菌基因組中。

    專家介紹,免疫系統(tǒng)一般都很復(fù)雜,但是Gabija很簡(jiǎn)單。它僅由GajA和GajB兩個(gè)基因組成,卻可以高效免疫各類烈性噬菌體的侵染,是自然界最廣譜高效且精簡(jiǎn)的免疫系統(tǒng)之一。

    2018年,以色列學(xué)者Rotem Sorek等人在《科學(xué)》發(fā)表了一篇生物信息學(xué)論文,分析發(fā)現(xiàn)了上千種潛在原核生物免疫系統(tǒng),其中就包括Gabija系統(tǒng)。但在Rotem Sorek團(tuán)隊(duì)的文章中,Gabija元件的酶學(xué)功能、抗病毒機(jī)制等都沒(méi)有得到揭示。

    “我們就想知道,它是如何殺死病毒的?!敝毂髱ьI(lǐng)博士后成銳從2018年開始做這方面的研究。到2021年,GajA的工作機(jī)制首次被該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證。此后,又經(jīng)過(guò)兩年多的努力,他們使GajB的工作機(jī)制浮出了水面。

    Gabija像剪刀一樣,切割病毒的DNA(脫氧核糖核酸),但這把“剪刀”的工作機(jī)制與此前發(fā)現(xiàn)的其他“剪刀”不同?!安《具M(jìn)入細(xì)菌之后,會(huì)自動(dòng)復(fù)制自己的基因組并轉(zhuǎn)錄RNA(核糖核酸),快速消耗代謝物NTP(核苷三磷酸),GajA感知到NTP的變化后,便開始運(yùn)用‘剪刀’把病毒殺死。而GajA切割下來(lái)的DNA末端,可以繼續(xù)刺激GajB,反過(guò)來(lái)把NTP水平降低。兩者效果互補(bǔ),形成了正反饋的作用機(jī)制?!敝毂蟾嬖V《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

    發(fā)現(xiàn)“新東西”的苦樂(lè)

    揭開“守護(hù)女神”面紗的過(guò)程,也是不斷迎接挑戰(zhàn)、不斷攀登的過(guò)程。2018年,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算機(jī)分析的方法對(duì)Gabija系統(tǒng)的功能及工作機(jī)制進(jìn)行了預(yù)測(cè)。然而,通過(guò)研究,團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)酶的活性不同于預(yù)測(cè)結(jié)果,是前所未知的?!斑@個(gè)研究是全新的,沒(méi)有人做過(guò),我們相當(dāng)于是從零開始?!敝毂笳f(shuō)。

    2021年朱斌課題組揭示Gabija防御系統(tǒng)的核心酶功能后,Gabija免疫機(jī)制受到國(guó)際上相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家的高度關(guān)注。在武漢大學(xué)與華中科技大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)開展更進(jìn)一步探索的同時(shí),國(guó)際上已有4個(gè)團(tuán)隊(duì)在做類似的研究,并且都開始向《自然》投稿?!八麄兊恼撐脑u(píng)審進(jìn)度比我們快,這讓我們的工作節(jié)奏更緊張了?!敝毂笳f(shuō)。這種緊張不難理解:一般情況下,同樣主題的文章《自然》只會(huì)接收一篇,因此競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。

    美國(guó)哈佛大學(xué)的一個(gè)權(quán)威團(tuán)隊(duì)在2023年4月中旬向《自然》投了稿?!拔覀儽人麄兺砹藘蓚€(gè)月,是6月中旬投出去的?!蓖趼★w說(shuō),兩個(gè)團(tuán)隊(duì)相當(dāng)于“背靠背”地進(jìn)行了投稿工作。

    “第一次修改意見(jiàn)是2023年7月收到的,審稿人對(duì)我們提出了很高的修改要求。”王隆飛回憶道。審稿人認(rèn)為,團(tuán)隊(duì)提供的DNA被激活的構(gòu)象分辨率太低,存在一些數(shù)據(jù)不完善的情況。然而,Gabija和DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)極難被捕捉到,而返修時(shí)間僅有4個(gè)月。

    “雖然冷凍電鏡技術(shù)非常強(qiáng)大,但更重要的是處理樣品的生化技術(shù)水平?!蓖趼★w告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》,樣品的質(zhì)量是成敗的關(guān)鍵。“對(duì)我們來(lái)說(shuō),樣品就像一個(gè)小朋友,有自己的喜好,就像有人喜歡待在空調(diào)房,有人喜歡待在炎熱的室外,你得摸清它的喜好,才能讓樣品保持穩(wěn)定?!?/p>

    課題組成員夜以繼日地進(jìn)行不同的嘗試,幾十次的試驗(yàn)失敗讓他們倍感沮喪。論文第一作者、博士生李靜在返修階段因?yàn)閴毫μ?,生了兩次病。但只要一康?fù),她就即刻返崗,繼續(xù)攻關(guān)。

    轉(zhuǎn)眼到了2023年10月,越來(lái)越接近提交返修結(jié)果的最后期限。一天晚上,“守護(hù)女神”終于向他們伸出了希望之手。那是晚上10點(diǎn),又一輪實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來(lái)了。由于此前多次失敗,王隆飛對(duì)那次實(shí)驗(yàn)并未抱太大希望。晚上,做最后一個(gè)三維重構(gòu)的時(shí)候,他意外地發(fā)現(xiàn)里面有DNA。

    這意味著他們終于搞定了。第二天王隆飛再三計(jì)算確認(rèn)后,才把這個(gè)喜訊告訴了團(tuán)隊(duì)其他成員,大家都很興奮。

    經(jīng)歷了很多困難和煎熬,武漢進(jìn)入秋天,他們也迎來(lái)了久違的果實(shí)?!霸凇蹲匀弧废盗衅诳?篇文章里,只有我們做出了含有DNA或ATP(三磷酸腺苷)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)?;谶@些結(jié)構(gòu)我們提出了Gabija系統(tǒng)的工作機(jī)制?!蓖趼★w告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

    “對(duì)我來(lái)說(shuō),最快樂(lè)的就是看到新東西的那一刻?!敝毂蟊硎?,在揭開未知事物真容的激動(dòng)與喜悅面前,研究過(guò)程中的痛苦微不足道。

    從哈佛到武漢的合作

    此次武漢大學(xué)與華中科技大學(xué)兩支團(tuán)隊(duì)的合作始于一段長(zhǎng)達(dá)10多年的友誼。

    彼時(shí),王隆飛和朱斌都在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化和藥理系從事博士后研究。在紅葉簌簌落下的季節(jié),王隆飛到朱斌工作的實(shí)驗(yàn)室借實(shí)驗(yàn)材料。交流中,他們發(fā)現(xiàn)大家都是中國(guó)學(xué)者,而且彼此志同道合、興趣互補(bǔ)。自此,兩人開展了多項(xiàng)合作。

    朱斌較早回國(guó)。因?yàn)槠拮邮呛比耍约河謱?duì)生物技術(shù)感興趣,所以回國(guó)后進(jìn)入了華中科技大學(xué)。

    多年后,王隆飛也準(zhǔn)備回國(guó),具體到哪座城市,他有很多選擇。武漢大學(xué)積極邀約,雙方也達(dá)成了初步意向。電話里,朱斌也建議老搭檔來(lái)武漢,這樣又可以一起做研究。最終,王隆飛如約來(lái)到武漢,進(jìn)入武漢大學(xué)工作。2021年,王隆飛到武漢的第二天,立刻與朱斌會(huì)面。他們一見(jiàn)面就商量著繼續(xù)合作,利用雙方優(yōu)勢(shì)發(fā)現(xiàn)新東西。

    在好奇心和個(gè)性的驅(qū)使下,朱斌喜歡做冷門研究,挖掘自然界里“稀奇古怪的東西”。獨(dú)立開展研究以來(lái),他專注于生物化學(xué)和酶學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)了很多種新穎、奇特的核酸酶功能;而王隆飛則恰恰相反,他研究的結(jié)構(gòu)免疫學(xué)一直以來(lái)都是熱門領(lǐng)域,在國(guó)際上關(guān)注度更高。他在研究上擅長(zhǎng)揭示復(fù)雜生物系統(tǒng)的詳細(xì)分子機(jī)制。在哈佛大學(xué)時(shí),他們就開始了密切而默契的合作。此前,他們?cè)黄鸢l(fā)現(xiàn)了海底火山病毒中一種獨(dú)特的DNA聚合酶。

    在有關(guān)Gabija的研究中,朱斌團(tuán)隊(duì)需要有人幫助了解并展示Gabija系統(tǒng)的免疫和調(diào)控機(jī)制。剛剛回到武漢大學(xué)任職的王隆飛成了最理想的搭檔。

    武漢光谷的一家餐廳里,朱斌為剛剛回國(guó)的王隆飛接風(fēng)洗塵。談到Gabija研究,雙方一拍即合。雙方約定,在這項(xiàng)研究中,王隆飛團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)進(jìn)行復(fù)合物結(jié)構(gòu)和調(diào)控機(jī)制上的細(xì)致探索,朱斌團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)進(jìn)行生物化學(xué)和酶學(xué)驗(yàn)證。

    2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了CRISPR基因編輯研究,這項(xiàng)研究正是由兩位科學(xué)家合作完成的。兩位科學(xué)家中埃馬紐爾·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)是微生物遺傳和生化領(lǐng)域的專家,詹妮弗·杜德納(Jennifer Doudna)則擅長(zhǎng)通過(guò)結(jié)構(gòu)手段揭示分子機(jī)制。王隆飛和朱斌私下都覺(jué)得,倆人的搭配很像那兩位大咖,也是一個(gè)做前端,一個(gè)做后端,通力合作,共同出成果。

    “我們的合作還有很大的潛力,相信未來(lái)還會(huì)帶給大家更多驚喜。”王隆飛告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

    相關(guān)論文信息:

    https://doi.org/10.1038/s41586-024-07270-x

    《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2024-03-25 第1版 要聞)  特別聲明:本文轉(zhuǎn)載僅僅是出于傳播信息的需要,并不意味著代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)或證實(shí)其內(nèi)容的真實(shí)性;如其他媒體、網(wǎng)站或個(gè)人從本網(wǎng)站轉(zhuǎn)載使用,須保留本網(wǎng)站注明的“來(lái)源”,并自負(fù)版權(quán)等法律責(zé)任;作者如果不希望被轉(zhuǎn)載或者聯(lián)系轉(zhuǎn)載稿費(fèi)等事宜,請(qǐng)與我們接洽。

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