常量營養素（包括葡萄糖、離調脂質和氨基酸）和微量營養素（包括金屬元素）均是控脂維持機體代謝平衡的必要元素。糖脂代謝紊亂與代謝疾病發病的肪酸關系眾所周知；但是微量元素在代謝疾病發生發展的作用還知之甚少。

銅是代謝一種重要的微量元素，它參與多種酶（SOD1和COX等）的新機組裝。銅原子外層電子云密度高，離調可容納多個電子的控脂傳遞，因此銅離子是肪酸多種代謝酶的催化中心。盡管銅離子在生命活動中至關重要，代謝但細胞內銅離子的新機變化如何被感知，銅離子如何參與糖脂代謝調控，離調這些重要問題還鮮有報道。控脂肝臟是肪酸最主要的儲銅器官，生理狀態下肝銅維持在一個穩定的代謝范圍中。銅藍蛋白（Ceruliplasmin，新機CP）主要由肝臟合成并分泌，它將肝臟中的銅分泌入血并運輸到其它組織。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的全球患病率已達總人口的25%，但還沒有臨床批準的特效藥物。

因此迫切需要探究MAFLD發病機制和全新致病因素。近年來臨床研究發現肝銅缺乏與NAFLD等發病密切相關；而給脂肪肝兔子喂食含銅飼料有效緩解NAFLD癥狀。但是銅與脂質代謝和NAFLD發生的機制研究還鮮有研究。

在賈偉平院士的領導和大力支持之下，2022年10月18日上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院糖尿病研究所劉軍力課題組與哈佛大學醫學院苗及教授團隊在Cell Reports雜志合作發表了題為“Downregulation of hepatic Ceruloplasmin ameliorates NAFLD via SCO1-AMPK-LKB1 complex”的研究論文，闡明銅和銅藍蛋白在NAFLD的發生發展過程中的作用及其分子機制。賈院士與劉老師聯合培養的博士生謝麗萍、劉老師組的博后袁艷美和博士生陸思嘉，以及苗老師組的學生徐思苗為該文章的共同一作。

研究者通過質譜測定不同人群肝臟中銅離子的變化，發現NAFLD患者肝臟中銅離子的含量明顯降低，同時發現ob/ob小鼠和DIO小鼠的肝臟銅離子含量也顯著降低。研究者研究了NAFLD肝臟臨床樣本中所有參與銅離子轉運和代謝的基因，發現銅藍蛋白（CP）等基因明顯上調；然后利用siRNA在肝細胞中逐一敲除相關基因，篩選發現下敲CP導致肝細胞中銅離子濃度明顯升高，而敲除其它基因的影響并不明顯。這些結果提示NAFLD患者肝臟中銅離子的降低可能是由于CP的表達上調所引起的。研究者構建了肝臟特異性CP敲除小鼠，并進行高脂飼養，結果發現CP敲除導致抑制了高脂飼料誘發的肝臟銅離子降低，繼而緩解了高脂誘導引起的脂肪肝發生。

線粒體是脂肪酸氧化的主要細胞器。高脂飼養導致小鼠肝細胞中線粒體出現腫脹和線粒體嵴損傷消失。研究者發現肝臟特異性敲除 CP，抑制了高脂飼養導致的線粒體損傷，也增加了健康線粒體的數目。seahorse實驗也證明，肝細胞敲除 CP后，細胞氧化能力增加。線粒體功能的提升，進一步促進肝細胞中脂肪酸氧化。

研究者通過RNA-seq研究下敲肝臟樣本發現肝臟CP敲除導致AMPK信號通路激活，并且基于AMPK抑制劑、AMPK基因敲除等多種手段也證明CP敲除促進肝臟脂肪酸氧化依賴于 AMPK-PGC1α-PPARα信號通路。

CP敲除后，銅離子濃度上調是否介導了AMPK的激活呢？銅離子特異性螯合劑去除細胞內銅離子明顯減弱了CP缺失介導的AMPK激活和脂肪酸氧化基因表達；相反，鐵離子特異性螯合劑則沒有這些影響。說明銅離子上調在激活AMPK和抑制脂肪肝過程中發揮重要作用。

銅離子如何激活AMPK呢？AMPK并非含銅蛋白，但是研究者發現沉默含銅蛋白SCO1有效抑制CP敲除介導的AMPK激活和脂肪酸氧化基因增加；而且SCO1與AMPKa/β/γ和LKB1形成一個復合物促進AMPK激活。用BCS去除細胞內的銅離子會破壞SCO1與AMPKa的結合；與此一致的是，銅結合位點缺失的SCO1突變體與AMPKa的結合能力明顯被抑制。這些實驗證明只有負載銅離子的SCO1才能有效與AMPKa和LKB1形成復合物，并促進AMPK激活和上調脂肪酸氧化。

最后，研究者通過給小鼠注射銅螯合劑（BCS），逆轉了CP敲除帶來的脂肪酸氧化增強和肝細胞中的脂肪過量堆積，進一步證明恢復肝臟銅水平是CP敲除介導的脂肪肝癥狀改善的主要原因。

綜上所述，該研究從臨床研究出發，發現了一種誘發NAFLD發生的新病因；并且揭示了微量元素銅離子通過SCO1-LKB1-AMPK復合物，調控常量營養脂質代謝的全新機制。該研究為未來銅離子的生理作用研究帶來新的啟示，也為NAFLD的防治和藥物研發提供新的理論基礎。

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劉軍力課題組專注于糖脂代謝和相關疾病研究，近幾年在Cell Metabolism（2篇），Science Translation Medicine，Cell Reports 和 Metabolism等期刊發表多篇研究論文，他們的系列研究工作受到了國內外同行的廣泛關注，國際權威期刊Nature Medicine 和 Nature Reviews Endocrinology 等期刊先后發表多篇亮點評述（Research Highlights）積極評價。因工作需要，劉軍力課題組公開招聘博士后2名，歡迎有意加盟的博士盡快聯系（[email protected]）,詳細招聘信息參見實驗室網站：www.junliliu-lab.com.