撰文 ：羽裳

小分子藥物是藥研藥研指化學合成的活性物質小分子，小分子藥物與生物大分子藥物相比有著眾多優點，人必如體積較小，分新發全憑借其小巧的流程結構，小分子藥物一般可輕易穿透細胞膜，梳理幾乎可到達機體內的藥研藥研任一目標，而且可制成易于被機體吸收的人必各種劑型，尤其是分新發全口服制劑。

口服給藥是流程最簡單的自我服用藥物方法，患者的梳理接受率依從性最高，并且能提供給患者更大的藥研藥研劑量靈活性。但是人必生物大分子藥物（多肽、蛋白質等）卻很難做成口服制劑，分新發全多數只能通過注射或其他非口服途徑給藥，流程皆因這些藥物若通過口服給藥途徑會導致藥物的梳理吸收差，進入血液循環的藥物濃度很低。

而造成這種現象的主要原因有兩個：

一、大分子藥物容易被消化道中的消化酶水解；

二、大分子藥物的滲透性差，難以透過腸壁被吸收。

相比之下，小分子藥物作為傳統的藥物形式，有其不可替代的優勢，因其研發技術相對比較成熟而受到各個研發公司的青睞，下面小編就帶領大家來了解一下小分子藥物及其研發流程，希望對大家的日常工作有所幫助。

小分子藥物研發流程示意圖：

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新化學實體發現

New Chemical Entity, NCE

當代新藥化學實體發現的第一任務就是確定藥物的作用靶點，這其實是所有工作的起點，研究工作者只有確定了藥物的作用靶點，后續所有的工作才能有依據地開展。一般而言，藥物作用的新靶點一旦被發現，往往會成為一系列新藥發現的突破口。新的藥物靶點對于藥物研究、制藥企業至關重要，甚至有“一個靶點成就一個產業”的說法。

藥物靶點發現的主要途徑有以下幾種：

從有效單體化合物著手發現藥物靶點；

通過定量分析和比較研究在正常和疾病狀態下蛋白質表達譜的改變發現靶點；

以正常組織與病理組織基因表達差異發現靶點；

以蛋白質相互作用為基礎發現藥物靶點；

應用RNA干擾技術特異的抑制細胞中不同基因表達，通過細胞的表型變化發現靶點；

當發現藥物的作用靶點之后，需要對其作用靶點進行確認和驗證，當藥物的作用靶點得到驗證和確認之后，研究工作者就會根據靶點的空間結構設計一系列可與其匹配的分子結構，它們則被稱為苗頭化合物（Hit）；

苗頭化合物（Hit）通過一系列的篩選和驗證得到先導化合物（Lead compounds）：先導化合物是指具有獨特結構的有一定活性或潛在活性的化合物，一般具有新穎的化學結構，是現代新藥研究的出發點，它可能因為活性小、選擇性不高、藥代動力學性質不好或毒性較大等缺點，不能直接作為新藥來開發，但可以在該化合物結構的基礎上，進行一系列的結構改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。

先導化合物通常有幾個公認特征：純凈單一的化合物、具有類藥性、藥理活性的可重復性、有量效關系、活性是通過特定的機理起作用的、化學上有可操作性、有進行化學修飾的空間及類似物、有合理的構效關系等。

先導化合物通過了細胞活性，選擇性篩選，并進一步完成藥代動力學和各種毒性測試、安全性測試后，基本上就達到了臨床前候選化合物的標準。

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臨床前研究

Preclinical

臨床前研究一般需要2-4年，這一階段的目的有兩個：

一、評估藥物的藥理（藥效學和藥動學）和毒理（急毒、生殖毒性、致癌、致畸、致突變情況）作用，研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄情況，這一部分內容需要通過動物實驗來研究，其目的是確定藥物的安全性和有效性。

二、進行生產工藝、質量控制和穩定性研究（此部分內容包括原料藥的合成工藝、原料藥的質量研究、原料藥的穩定性研究、制劑研究、輔料的研究、制劑穩定性研究等）這部分內容有的需要在GMP環境下研究，有的不需要。

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臨床研究申請

Investigational New Drug, IND

當一個化合物通過了臨床前研究后，需要向藥監部門FDA提交新藥臨床研究申請（IND），以便可以將該化合物應用于人體試驗。

新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料，以及計劃將在什么地方，由誰以及如何進行臨床試驗的說明、新化合物的結構、給藥方式、動物試驗中發現的所有毒性情況、該化合物的制造生產情況。

所有臨床方案必須經過倫理審評委員會（InstitutionalReview Board，IRB）的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB匯報一次臨床試驗的進程和結果。在美國，如果在提交申請后30天內FDA沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進行人體試驗。在中國則需要獲得NMPA正式批準，方可進入臨床。

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臨床研究

Clinical Research

藥物的臨床研究一般需要3-7年，總共分為四個階段：

Ⅰ期臨床試驗（Clinical Phase 1）

Ⅱ期臨床試驗（Clinical Phase 2）

Ⅲ期臨床試驗（Clinical Phase 3）

Ⅳ期臨床試驗（Clinical Phase 4）

其中Ⅰ期臨床試驗（Clinical Phase 1）是藥物首次應用于人體的研究，其主要目的是安全性研究，受試人群為正常人，一般是20-100例；

Ⅱ期臨床試驗的主要目的是進行有效性研究，給藥對象為病人，一般是100-500例；

Ⅲ期臨床試驗的主要目的是對二期臨床研究的結果進行確認，這一階段的研究會增加受試人數，一般為1000-5000例；

Ⅳ期臨床試驗是在藥物上市后的實際應用過程中加強檢測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續考察療效及不良反應。

Ⅰ-Ⅲ期臨床研究在整個藥物的研發過程中至關重要，下面小編來簡要介紹一下這部分內容。

我們了解到的臨床Ⅰ-Ⅲ期研究是傳統意義上對臨床實驗階段的劃分，但隨著藥物研究的發展，研發工作者對臨床研究又有了新的劃分，例如Ⅱ期又分為Ⅱa和Ⅱb，這是因為有時候一個設計不能夠完成需要的探索就設計成兩個探索，這樣就分為Ⅱa和Ⅱb。比如Ⅱa期探索不同的給藥劑量，Ⅱb期探索不同的療程。

后來又有研發工作者提出0期研究的概念。再后來又提出了0/Ⅰ期為早期臨床研究，Ⅱa為中期臨床研究，Ⅱb和Ⅲ期為晚期臨床研究，對臨床研究的這種分期很大程度上是基于對腫瘤藥物的研發。

那么在這里我們一定要清楚分期的一頭是研發目的，另一頭是對應的設計框架，其實不管怎樣分期，其目的都是為了清楚每一階段的研發任務并且達到相應的研發目的，從而順利地推進藥物的研發進程。

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新藥申請

New Drug Application, NDA

新藥申請的第一步是準備申報資料，申報資料由五大模塊組成：

1. 行政和法規信息；

2. 概述：藥物質量、非臨床、臨床試驗的高度概述；

3. 藥品質量詳述；

4. 非臨床研究報告；

5. 臨床研究報告。

準備好申報資料后就可以正式提出NDA了。新藥申請需要走一系列的流程，過程的繁瑣程度遠遠大于新藥臨床研究申請（Investigational New Drug, IND）。

在這里有幾個特殊申請程序我們大家需要了解，了解完之后再評估一下自己研究的新藥是否屬于下面幾項，是的話那就提前恭喜了，有審評優先權~

優先審評（Priority Reviews）

適用于能夠在治療、診斷或預防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品，優先安排NDA審評。

加速審評（Accelerated Approval）

用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測量的“替代重點" , 即藥物預期的治療效果的指標，變通評審標準，利用“替代終點”審評。

快速通道（Fast-track）

用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫學需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報資料。

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批準上市

Commercial

藥物研發的初衷是治療疾病，讓患者擺脫病痛的糾纏，當一個藥物歷經千難萬險最終獲得批準上市后，這個藥物才能被廣大人民群眾接觸到，一個藥物好不好用不是研發工作者說了算，而是病患者說了算。

那么大家真的以為藥物批準上市了就算研發成功了嗎？其實新藥批準上市不是研究的結束，只是另一個研究開始。

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Ⅳ期臨床試驗

Clinical Phase 4

我們在上面已經說過新藥上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究，這一階段需要對其療效和不良反應繼續進行監測，藥監部門要求根據這一階段的監測結果來修改藥物使用說明書。

這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌等。若批準上市的藥物在這一階段發現嚴重的不良反應，此藥物還可能面臨被下架的風險。在此期間新藥持有企業還必須定期向藥監部門呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。藥物一般上市后4-10年需要進行再審批，其目的是審核NDA中的有效性和安全性。

來源：新浪醫藥。