文章來源：醫藥魔方Med
11月8日，免疫百時美施貴寶（BMS）宣布，化療納武利尤單抗聯合化療用于可切除的大肆IB至IIIA期早期非小細胞肺癌(NSCLC)新輔助治療的III期CheckMate-816研究達到了改善無事件生存期(EFS)的主要終點。
此前，進軍CheckMate -816研究的圍術pCR數據和手術結局已在2021年美國癌癥研究協會(AACR)和2021年美國臨床腫瘤協會(ASCO)年會上予以公布。迄今為止，期E卻仍清CheckMate-816是傻傻首個免疫聯合療法新輔助治療NSCLC顯著改善無事件生存期（EFS）和病理學完全緩解（pCR）的III期試驗。
第一個吃螃蟹的免疫人，并不好當
有理由相信，化療憑借CheckMate-816的大肆成熟數據，納武利尤單抗或在不久的進軍將來，斬獲首個用于早期NSCLC新輔助的圍術免疫治療方案。在阿替利珠單抗基于IMpower010研究近日獲FDA批準用于早期NSCLC輔助治療后，期E卻仍清免疫治療在NSCLC的傻傻應用有望繼續向前跨越一個臺階，為肺癌患者帶來更多長期生存的免疫希望。
然而，第一個吃螃蟹的人并不好當。筆者不禁聯想到首個獲批用于高危早期三陰性乳腺癌新輔助的免疫治療方案的曲折歷程。
雖然領域不同，與CheckMate-816類似的另一項隨機雙盲III期試驗是大名鼎鼎的KEYNOTE-522 (NCT03036488)，這項研究旨在評估帕博利珠單抗聯合化療用于高危早期三陰性乳腺癌(TNBC)患者術前新輔助治療，術后繼續單藥作為輔助治療的療效和安全性。共同主要終點也是pCR和EFS。從2017年5月啟動臨床試驗，到2021年7月正式獲批，足足花了四年時間。
KEYNOTE-522研究設計
早在2019年歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上，KEYNOTE-522研究的pCR分析數據就已公布，且后續發表在《新英格蘭醫學雜志》上。默沙東基于pCR數據和中期EFS研究結果，向FDA提交了Keytruda治療高危早期TNBC患者的補充生物制劑許可申請(sBLA)。然而，2021年3月，默沙東收到FDA完整回復函，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以10：0的投票結果認為，是否批準此項適應癥需在得到KEYNOTE-522研究成熟數據后再做決定。
直至今年5月，默沙東宣布KEYNOTE-522研究達到了無事件生存(EFS)的第2個主要終點。兩個月后，FDA才正式批準帕博利珠單抗聯合化療用于高危早期三陰性乳腺癌的新輔助治療，術后繼續使用帕博利珠單抗單藥作為輔助治療。
之所以要等到成熟數據再做決定，其中一個非常關鍵的因素在于對替代終點pCR反映生存獲益的普遍質疑。可想而知，CheckMate-816也少不了面對此類詰問。
由于歷史發展的各種原因，新輔助治療臨床研究中出現了多種替代終點：EFS、pCR、MPR，它們究竟意味著什么？又是如何演變而來？為何pCR陽性之后，還要等EFS結果才被監管機構認可？接下來，就讓我們一探究竟。
臨床研究也為“KPI指標”而煩惱
要想充分理解衍生而來的各樣指標，首先需要厘清一個問題：什么叫新輔助？
通俗的說，新輔助治療（neoadjuvant therapy）就是在手術前進行的抗腫瘤治療，再進行手術切除。與之對應，輔助治療（adjuvant therapy）指的是手術后給予的治療。術前新輔助治療的主要優勢在于減輕手術前腫瘤負荷，清除血液內的腫瘤細胞，達到減少術后復發和降低轉移的目的，進而改善患者預后。此外，新輔助治療后手術標本的病理緩解率可能成為術后生存的預測因子，指導復發高危人群及時進行輔助治療。
其次，抗腫瘤藥物臨床試驗常用的終點依據來源可分為三類：臨床評估、影像學評估、病理評估。
其中，基于死亡事件判斷的OS是反映生存獲益的“金標準”，非常穩健，不受研究者主觀因素影響，但需要較長的隨訪時間且需較大樣本量。尤其對于圍術期治療，長期生存數據一般需要10年左右才能完成，這不僅使研究成本呈指數級別上升，交叉和后線治療的影響也不可估量。
因而，對于治療反應的評估，臨床常用基于影像學的實體腫瘤療效評價標準（RECIST）判斷疾病進展，如單臂臨床試驗常用的替代終點客觀緩解率（ORR）。另一個為人熟知的無進展生存期（PFS）則綜合了影像學評估和臨床評估，定義為從隨機化至出現腫瘤客觀進展或全因死亡的時間，是隨機對照臨床試驗最常用的替代終點。
與PFS（progression-free survival）類似的還有DFS（disease-free survival）和EFS（event-free survival），三者首字母一字之差，分別對應了不同疾病階段的首要治療目標（KPI）——轉移性疾病的“無進展”（不要繼續發展→延長生存期）、術后輔助/新輔助治療的“無疾病/無復發”（不要出現新的病灶→提高治愈率）。
換句話說，EFS與PFS的最大區別在于，PFS觀察的是疾病進展/死亡事件；而EFS觀察的是疾病復發/死亡事件，還包含了新輔助獨有的終點事件：疾病進展未能手術。
然而，對于新輔助免疫治療，因為影像學“假性進展”現象的存在（注：部分經 RECIST 評分為進展或穩定的病例，經病理學評估為部分緩解甚至完全緩解），近年來病理學評估越來越受到重視（pCR、MPR）。
究竟什么是病理學完全緩解（pCR）呢？
正如該術語字面所暗示的，假設早期腫瘤患者術前接受新輔助治療后，發生了所謂的“治愈”，pCR定義為在原發性腫瘤或清掃的淋巴結中沒有殘留的存活腫瘤細胞。
然而，人們發現了新的問題，NSCLC新輔助化療的pCR極低，可能不適合作為替代指標。隨之，2014年，Matthew Hellman教授提出了一個全新的指標——主要病理學緩解（MPR），定義為術后標本病理檢測殘留腫瘤細胞＜10%。但是，MPR只針對原發病灶，并不關注淋巴結的情況，且臨界值的確立尚需更多數據證明。也有專家提出質疑，MPR的判定容易受到主觀因素的影響，相比之下，pCR 可能是一個更可靠的終點，具有更大的室間一致性。
理想很豐滿，現實很骨感。對于新輔助治療后非小細胞肺癌的手術切除標本，目前尚缺乏較為完善可行的從大體到顯微鏡下的評估方法。2020年5月，由國際肺癌研究協會（IASLC）出版的關于“新輔助治療后肺癌手術標本病理學評估”的多學科推薦方法成為重要的參考標準。今年9月，國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會發布的《非小細胞肺癌新輔助治療療效病理評估專家共識》，也標志著國內病理反應評估體系的進一步完善。
共識中指出，可以在合理辨認瘤床（注：瘤床是指治療前原始腫瘤所在的部位，新輔助治療后可能出現瘤床辨認困難的情況）、標本固定、規范化取材后，確定病理學完全緩解（pCR）或顯著病理學緩解（MPR）。該共識建議使用≤10%作為MPR的臨界值，并指出與普通標本相比，新輔助病理標本評估過程復雜，準確性和一致性需要進一步提高。
來源：中華病理學雜志
目前，對于早期高危乳腺癌，EFS和pCR已被FDA用作加速批準的替代終點，尚且面臨不少爭議和質疑。在肺癌領域，EFS、pCR、MPR，尚未寫入監管機構指南文件，到底哪個指標更勝一籌，目前仍是一個未知數。
回到前文提出的問題，無論是CheckMate-816還是KEYNOTE-522研究，為何pCR陽性之后，還要等EFS結果？或許可以理解為：病理評估過程復雜，易受主觀因素影響，其穩健性、可重復性、室間一致性及與長期獲益的關系仍存在諸多不確定性。目前而言，綜合評估共同主要終點pCR和EFS的獲益程度，更易于被監管機構所接受。
挑戰標準新輔助化療，還有幾道坎？
目前，免疫治療已經逐漸攻占了各大癌種的一線至后線治療，向更前線推移的輔助/新輔助治療已經成為 PD-1/L1 的新戰場。
人們對此充滿期待，因為從機制上講，PD-1/PD-L1抑制劑殺傷腫瘤需要腫瘤細胞提呈抗原，而當腫瘤體積較大時，抗原提呈細胞承擔較大的抗原負荷，從而表現出更強的抗腫瘤T細胞應答。因此，新輔助免疫療法理論上將優于輔助免疫療法，患者可獲得更大的生存益處。多項臨床前研究的發現也證實了上述觀點。
毫無疑問，任何一種治療方法想從晚期往早期移，目的就是變成標準治療。那么，圍術期IO想挑戰標準治療，還有幾道坎？
1、安全性：新輔助免疫治療后的手術安全性是外科醫生關注的焦點，但是對此缺乏客觀性評價指標。現有的數據顯示,新輔助免疫單藥及聯合化療并未導致大量手術延期事件的發生，總體平均手術切除率為88.70％，未增加手術難度及圍術期風險，手術并發癥的平均發生率為20.6％，多數預后良好，基本上死亡跟藥物治療無關。
目前看來，在小樣本的研究中安全性是基本滿意的，但免疫相關肺炎、心臟毒性、消化道毒性及其他少見但嚴重毒性仍然值得臨床醫生高度關注。對此，今年3月中國肺癌雜志上發表的《非小細胞肺癌圍手術期免疫治療相關不良反應管理的臨床診療建議》進行了更為詳細的闡述。
2、有效性：縱觀目前已達到主要研究終點的新輔助治療研究，總的趨勢是IO單藥或者是IO聯合化療，而免疫雙藥聯合則表現欠佳。
CheckMate 159、LCMC3、PRINCEPS、TOPlS01、 IoNESCO及ChicTR-OIC-17013726等免疫單藥新輔助研究納入I期-IIIb期NSCLC患者，治療1個~3個周期，MPR在14％到45％之間。免疫聯合化療(NADIM、NCT02716038、SAKK 16/14)新輔助研究入組Ib期-IIIa期的患者，治療2個~4個周期，其中NADIM研究的MPR率高達85.36％，pCR達到71.4％，其余兩項研究的MPR在60％左右。雙免新輔助研究(NEOSTAR)納入I期-IIIa期肺癌患者，治療3個周期，MPR率為24％。CheckMate 816是目前首個達到主要終點的III期研究，我們翹首以盼更多細節數據的公布。
3、病理學評估終點與長期獲益的相關性：隨著更多試驗使用MPR和pCR作為新輔助治療臨床獲益的替代指標，亟需明確證明這些病理學評估終點反映生存獲益的程度。
一項回顧性分析顯示，與未達MPR的患者相比，在新輔助化療后達到MPR的患者的DFS和OS顯著延長。那么，該效應是否適用于免疫聯合療法呢？目前的證據大多來自II期研究的事后分析。
NADIM研究（納武利尤單抗+化療）的事后分析中，達到MPR或pCR患者的24個月OS率為100%，而在病理緩解不完全患者中這一比例為85.7%(P=0.002)。另一項新輔助免疫+化療的臨床試驗（阿替利珠單抗+化療）中，事后分析顯示達到和未達到MPR患者的中位DFS分別為34.5個月和14.3個月(P=0.71)。pCR、MPR與OS的關系仍需大量臨床數據的驗證，以及對于MPR的界定需要更細致的探究與規范。
小結
還有一些思考，怎么看待早期患者這么高的病理學緩解率？接受新輔助IO后達到pCR，可以“避免”手術嗎？免疫聯合化療的療程設計方面，同時行聯合治療、同一療程化療后行免疫治療，或是數程化療后序貫免疫治療?劑量應當減量或維持常規劑量?新輔助治療后與手術間隔多久手術并發癥最低？臨床應該怎樣選患者？驅動基因陽性的患者需不需要選？如何根據Biomarker篩選真正獲益的人群？......
今年1月，《非小細胞肺癌新輔助免疫治療國際專家共識》在Translational Lung Cancer Research(《肺癌轉化研究》)雜志發表，40余位專家針對9條臨床治療選擇達成一致意見。但臨床上仍然還有太多的爭議和未知數，未來需要進行各種不同類型、設計良好的研究，回答更多的問題。
與晚期腫瘤相比，圍手術期治療研究時間跨度大，治療期間變化很大，往往“十年磨一劍”，漫長的研究期間治療藥物、治療策略、人群分布等多種因素都可能發生巨大變化，影響研究進度和結果。要“耐得住寂寞”，才能“守得云開見月明”。
繼CheckMate816、IMpower030和 KEYNOTE-671研究之后，君實、百濟、恒瑞、復宏漢霖等國內企業也已經開始布局，信達近日更是大手筆啟動了一項信迪利單抗聯合化療用于非小細胞肺癌術前新輔助和術后輔助治療的國際多中心 III 期研究（國內擬入組640人，國際800人）。我們滿懷信心期待著這些臨床試驗帶來更豐富的結果，解決圍術期免疫治療懸而未決的諸多難題。
參考資料：
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10.https://www.fda.gov/drugs/development-resources/table-surrogate-endpoints-were-basis-drug-approval-or-licensure
來源：新浪醫藥。
