文丨醫藥觀瀾
10月21日，諾華中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）最新公示顯示，因療諾華（Novartis）已在中國遞交OAV101注射液（Zolgensma）的法華臨床試驗申請，并獲得受理。臨床理億這是申請收購AveXis公司開發的一款基因療法，諾華于2018年4月宣布將以87億美元收購AveXis公司，獲受獲推進Zolgensma的美元研發。公開資料顯示，公司Zolgensma也是諾華美國FDA批準的第一款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法。
截圖來源：CDE官網
SMA是因療一種嚴重的神經肌肉疾病。它是法華由于編碼運動神經生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出現突變，導致SMN蛋白水平的臨床理億缺失而引發的嚴重神經肌肉疾病。根據SMN蛋白水平缺失的申請收購程度，SMA可以被分為幾個類型。獲受獲其中，美元最嚴重的1型SMA患者通常由于迅速的神經元死亡和肌肉損傷，大部分在24個月時就會去世或者需要永久性呼吸支持。
Zolgensma（OAV101，或AVXS-101）最初是AveXis公司的主要基因療法候選藥物。它將正常表達SMN蛋白的轉基因裝載在AAV9病毒載體中，并且對轉基因進行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。它的設計旨在讓患者接受一次治療之后，能夠在細胞中長期表達SMN蛋白，從而達到“治愈性”效果。此前，Zolgensma曾獲得FDA授予的突破性療法認定，歐盟的PRIME藥品認定和日本的SAKIGAKE（先驅藥品）認定。
2018年4月，諾華宣布將以87億美元收購AveXis公司，推進Zolgensma的研發。2018年12月，諾華向FDA遞交了這款基因療法的上市申請。2019年5月，該療法在美國獲批上市，用于治療2歲以下，在兩個編碼運動神經元生存蛋白的SMN1等位基因上攜帶突變的SMA患者。Zolgensma也由此成為FDA批準的第一款治療SMA的基因療法。
在臨床療效方面，根據AveXis公司早前公布的數據，在關鍵性臨床試驗STR1VE-US中，接受Zolgensma治療的嚴重1型SMA患者中不但91%達到了無事件生存的主要終點，而且22名患者中9名達到了更為嚴格的“茁壯成長”標準。在檢驗Zolgensma長期療效的START臨床試驗中，所有患者截至2020年3月仍然活著并且不需要永久性呼吸輔助，他們仍然繼續達到發育里程碑，其中，有些患者在接受基因療法治療后，隨訪時間已經達到5年。
Zolgensma治療癥狀相對較輕的2型SMA患者的臨床結果顯示，在2-5歲SMA患者中通過鞘內注射進行給藥，Zolgensma將患者的HFMSE運動能力綜合評分平均從基線提高6個點。這一增長幅度是具有臨床意義的增長幅度閾值（3個點）的兩倍。92%的患者HFMSE評分增長幅度達到具有臨床意義的閾值標準。
另一項名為SPR1NT的臨床試驗結果顯示，在SMA兒童尚未出現疾病癥狀時就使用Zolgensma，能夠顯著提高患者的運動能力。在14名接受治療的患者中，100%的兒童達到獨立坐起超過30秒的主要終點。這進一步強調了它作為出現癥狀和尚未出現癥狀SMA患者的基石性療法的潛力。
不能忽視的是，基因療法作為一種革命性的治療方式，也存在潛在的副作用和安全性問題。比如一項發表在《新英格蘭醫學雜志》的研究顯示，接受Zolgensma治療的少數患者中，也曾出現如肝臟酶水平大幅升高等副作用事件。
AveXis公司曾在新聞稿中表示，Zolgensma的臨床試驗證據表明，它不但能夠挽救患者的生命，而且能夠讓部分患者和健康兒童一樣茁壯成長。在接受一次治療后，Zolgensma的療效可以維持5年以上。另外，這款療法不僅能治療1型SMA患兒，還有望造福2型SMA患者。希望諾華這款基因療法在中國的臨床研究也進展順利，早日為更多SMA患者帶來突破性的治療選擇。
參考資料：
[1]中國國家藥監局藥品審評中心官網. Retrieved Oct 21，2021, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[2]AveXis receives FDA approval for Zolgensma®, the first and only gene therapy for pediatric patients with spinal muscular atrophy (SMA)https://www.globenewswire.com/news-release/2019/05/24/1849953/0/en/AveXis-receives-FDA-approval-for-Zolgensma-the-first-and-only-gene-therapy-for-pediatric-patients-with-spinal-muscular-atrophy-SMA.html
[3]Novartis delivered strong Q2 performance, driven by momentum of key growth brands. FY 2021 guidance unchanged.Retrieved Jul 21, 2021，from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-delivered-strong-q2-performance-driven-momentum-key-growth-brands-fy-2021-guidance-unchanged
[4] Zolgensma® data shows rapid, significant, clinically meaningful benefit in SMA including prolonged event-free survival, motor milestone achievement and durability now up to 5 years post-dosing, Retrieved March 24, 2020, from https://www.novartis.com/news/media-releases/zolgensma-data-shows-rapid-significant-clinically-meaningful-benefit-sma-including-prolonged-event-free-survival-motor-milestone-achievement-and-durability-now
[5] AveXis presents AVXS-101 IT data demonstrating remarkable increases in HFMSE scores and a consistent clinically meaningful response in older patients with SMA Type 2, Retrieved March 24, 2020, from https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-presents-avxs-101-it-data-demonstrating-remarkable-increases-hfmse-scores-and-consistent-clinically-meaningful-response-older-patients-sma-type-2
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