PARP抑制劑的ATM成功，使“合成致死”由概念變?yōu)楝F(xiàn)實；P53的上賽道持續(xù)火熱，使其周邊靶點得到共同繁榮；同時具備上述特點的合成靶點自然不會被研究者漏掉，ATM就是致死這樣的靶點之一。當(dāng)前，靶點ATM尚處于靶點開發(fā)早期階段，極具臨床品種尚未扎堆，潛力研發(fā)賽道極具潛力！ATM
01 ATM靶點特點
ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated），上賽道共濟失調(diào)毛細血管擴張突變，合成是致死一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白；ATM的蛋白結(jié)構(gòu)，N端為ATM特有，靶點C端是極具與PIKK家族（例如ATR，DNA-PK）其他成員共有的潛力CFAT結(jié)構(gòu)域（FATC）；此外，N端還包括其他一些特定結(jié)合域，ATM如下圖所示。
圖1.1 ATM蛋白重要結(jié)構(gòu)域分布
02 DSB損傷修復(fù)&ATM信號激活
正常狀態(tài)，ATM是以多聚體非活化形式存在，DNA單鏈損傷（DSB）后，ATM發(fā)生磷酸化變成活化的單聚體形式。修復(fù)蛋白相關(guān)復(fù)合物再一次將活化的ATM、MDC1和53BP1募集到DSB；同時，ATM磷酸化BRCA1、MDC1和53BP1，從而啟動DNA損傷修復(fù)機制。
圖2.1 DSB損傷修復(fù)&ATM信號激活
DSB一旦發(fā)生，ATM首先被催化活化；但ATM總水平不發(fā)生變化，一部分ATM快速富集到核內(nèi)DNA損傷位點，另外一部分依然定位在核質(zhì)中；進一步研究發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生DNA損傷的細胞中，靜止期的ATM以二聚體形式存在，一旦激活，就會分解成為活化的單體形式。
ATM磷酸化后，會相繼調(diào)控其他激酶活性，如細胞周期檢測點激酶2（CHK2）；另P53曾經(jīng)被用作ATM活化的標(biāo)記物，其作用機制也被廣泛研究；再如，DNA-PK、AKT、同源域結(jié)合蛋白激酶2（HIPK2），也是ATM常見的底物。
這其中，被激活的P53最終上調(diào)一系列基因表達水平，這些基因既包括細胞周期檢測點相關(guān)基因促進細胞存活，又包括程序性細胞死亡相關(guān)基因促進細胞死亡。
圖2.2 真核細胞重疊/互補的DNA修復(fù)途徑
03 ATM與腫瘤
ATM與腫瘤的關(guān)系，主要作用于細胞周期阻滯以及凋亡環(huán)節(jié)；對于腫瘤細胞本身，為了維持生存，總是通過下調(diào)ATM表達水平免除ATM活化的影響。眾多研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、口腔癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌，均發(fā)現(xiàn)ATM表達異常，且以上調(diào)為主要特點。
更多的臨床前/臨床試驗研究表明：在化療抗性方面，腫瘤細胞可以上調(diào)P38、HMGA水平以促進ATM基因表達；在放療抗性方面，由于腫瘤細胞中ATM的高表達，導(dǎo)致輻射抗性的腫瘤細胞對化療存在抵抗；在存活方面，ATM還可通過活化AKT以促進腫瘤細胞存活。另由于ATM的研究定位更傾向于合成致死，故與其他藥物進行聯(lián)合使用的臨床應(yīng)用也相對較多。
04 ATM臨床藥物狀態(tài)
通過數(shù)據(jù)庫查詢，當(dāng)前進入臨床階段的ATM抑制劑主要有3個，分別為AZD-1390、M-4076、XRD-0394；現(xiàn)分別介紹如下。
? AZD-1390
開發(fā)公司為阿斯利康，口服給藥，為ATM激酶抑制劑，用于治療腫瘤，包括膠質(zhì)母細胞瘤和轉(zhuǎn)移性腦癌。
2017年6月，一項開放標(biāo)簽、單中心、探索性I期研究分析了AZD-1390（使用靜脈注射[11C]AZD-1390微劑量）在健康男性（n=8）中的腦暴露情況，中位Tmax為20分鐘。
2018年4月，在英國和美國啟動了一項針對復(fù)發(fā)性/原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤和腦轉(zhuǎn)移患者的I期試驗，以評估安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。
2020年9月，啟動一項研究以評估AZD1390和奧拉帕利聯(lián)合用藥的安全性試驗。
? M-4076
開發(fā)公司為Merck KGaA，口服給藥，為ATP競爭性、高選擇性的小分子ATM抑制劑，可增強DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)劑（如放射療法）的作用，用于癌癥治療，包括頭頸部鱗狀細胞癌在內(nèi)的晚期實體瘤。
2021年5月，在美國和加拿大啟動一項人體首次、開放標(biāo)簽、順序分配、兩部分的I期試驗，以確定M-4076單一療法在晚期實體瘤參與者（預(yù)期n=30）中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、最大耐受劑量（MTD）和早期藥效特點。
另早期臨床前試驗表明，在p53突變的HBCx-9模型中，M-4076（30mg/kg,qd）與PARP抑制劑聯(lián)合用藥，顯示出顯著的協(xié)同抗腫瘤活性。
? XRD-0394
開發(fā)公司為X Rad Therapeutics，口服給藥，為ATM/DNA-PK雙重抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性、局部晚期或復(fù)發(fā)性實體瘤。
2021年8月，在美國啟動了一項人體首次、多中心、開放標(biāo)簽、非隨機的Ia期研究，以評估單次給藥的安全性和耐受性；另試驗還將評估單劑量XRD-0394與姑息性放療聯(lián)合治療的PK曲線和PD療效。
參考：
1.Trends in Immunology, April 2021, Vol. 42, No. 4 .doi.org/10.1016/j.it.2021.02.001
2.Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen 821（2020）.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2020.111695
3.Pharmacology & Therapeutics（2019）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.07.002
4.Pharmacology & Therapeutics（2015）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001
5.CNKI date
6.https://www.rcsb.org/
來源：新浪醫(yī)藥。
