12月1日即將實施的品上新修訂《藥品管理法》中提出了藥品上市后變更管理，這是市后建立藥品全生命周期質量控制體系的重要組成部分。

　　藥品的工藝管理工藝變更貫穿于藥品研發、生產和流通全生命周期。變更在監管層面，品上工藝變更可分為臨床試驗期間（IND）變更和藥品批準上市后工藝變更（After NDA&BLA approval）。市后

　　在臨床試驗期間，工藝管理工藝處于不斷優化完善、變更規模擴大的品上變化過程，變更對產品屬性的市后影響可通過正在進行的臨床試驗（或橋接臨床試驗）予以驗證。 上市后工藝變更則不同。工藝管理臨床試驗已經結束，變更藥品已獲批上市，品上同時生產工藝、市后控制策略和分析方法已有應用經驗，工藝管理并且建立了質量管理體系。上市后工藝變更的目的是變更后的產品與變更前的產品應有可比性。

　　為了更好地控制重大變更對藥品產生潛在不良影響的風險，美國FDA多年來一直使用可比性報告(Comparability Protocol，CP)/上市后變更管理方案（Post-approval Change Management Protocol/PACMP in ICHQ12）CP/PACMP，以降低重大變更對藥品產生潛在不良影響的風險。

　　由于生物制品的結構、修飾和穩定性都比較復雜，工藝屬性和工藝參數相對難以控制，上市后工藝變更對產品穩定性和活性提出更大挑戰。在此以生物制品為例，介紹FDA就上市藥品工藝變更的法規管理。

　　FDA對生物制品上市后工藝變更不但有較長的監管史而且監管力度大。FDA生物制品評價與研究中心（CBER）有三個辦公室，其中一個辦公室曾一年收到6000多份上市后變更申請和年報。根據FDA相關法規（21 CFR 314.70 and 601.12），上市后工藝變更根據風險可分為重大變更(PAS)、中度變更(CBE30&CBE)和微小變更(AnR)。有關FDA生物制品上市后工藝變更分類，可參考FDA 2017頒布的<Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。該指導原則附有變更分類的詳細說明。舉例如下：

　　可比性報告/上市后變更管理方案（CP/PACMP）是一份詳細的書面計劃，包括變更對產品質量產生潛在不良影響的風險評估。在重大工藝變更實施之前，申請人可以向FDA提交CP/PACMP。重大變更是指場地變更，工藝放大，工藝流程的增加、刪除和替換等。CP/PACMP闡述企業將如何評估特定工藝變更可能對產品質量的影響。主要內容包括如下項目：變更計劃說明，需要做的檢驗和研究，分析方法和程序，要達到的認可標準，提出提交報告的類別，如何證明變更后對產品沒有不良影響，為了支持擬定變更并證明降級報告類別的合理性。

　　CP/PACMP可用于一次性變更，或者在產品生命周期內重復用于特定類型的變更。對于重復使用CP/PACMP，申請需要確保變更的影響不會隨時間推移對產品質量產生不良影響，并承諾每次使用該CP/PACMP之前，將對變更的風險進行重新評估。在提交C/PACMP時，企業要與FDA就分析方法、認可標準等進行磋商并達成共識，從而降低變更不被批準的風險。FDA在批準CP/PACMP的同時，可能允許降低實施變更時提交報告的類別，從而使變更后的產品盡早進入市場。CP/PACMP可以作為企業申報策略之一。

　　例如，企業A：2019年1月提交重大變更申請（PAS），審批時間是4個月。如果FDA批準，企業A的產品2019年5月可進入市場。

　　企業B：2018已經提交了CP，FDA同意該變更可以CBE30的形式提交。企業B 2019年1月所提交重大變更申請（CBE30）30天后，如FDA無異議，產品即可進入市場。

　　變是絕對的，不變是相對的。隨著科學技術的不斷發展，藥品生產條件在持續改善，生物制品的工藝也在變更中不斷提高。希望新產品始于科學的工藝研究和設計，老品種進行補充工藝研究，建立藥品全生命周期質量控制體系，保證藥品質量不受變更的影響，從而達到研究者、企業和監管機構的共同目標：為患者提供有效、相對安全、風險可控的藥品。

（國家藥監局藥品審評中心首席科學家 錢家華）