急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，急性AML)是髓系一類在治療應答及生存中均具有異質性的疾病，其主要特征為骨髓與外周血中原始祖細胞和幼稚髓性細胞分化阻滯，白血病新導致處于不同分化階段的興藥原始髓細胞異常增殖并積累，而具有正常功能的物概紅細胞、血小板和白細胞的急性生成急劇減少。AML 普遍發(fā)生于各個年齡段，髓系老年人(>60歲)中尤為常見，白血病新是興藥所有成人急性白血病中最普遍的一種。
AML具有原發(fā)性、物概難治性、急性易復發(fā)性及治療致死性，髓系是白血病新一種致命疾病。AML常用的興藥治療方法包括化學治療和造血干細胞移植。AML臨床表現為骨髓衰竭、物概發(fā)病進程迅速，若不及時治療，在數月甚至數周內就會死亡，AML 患者生存率及預后隨個體的細胞遺傳學、年齡、行為狀態(tài)等因素呈現出顯著差異性。遺傳及分子分析技術的發(fā)展證實了AML 的遺傳異質性，AML 涉及多種基因突變和染色體改變形成的異常融合，進而造成多種蛋白突變或異常表達，最終促進AML發(fā)生。
近年來靶向突變基因、細胞表面標志、細胞信號轉導途徑及免疫反應的治療藥物不斷涌現，使得AML 的治療逐漸走向個體化，各種靶向藥物的研發(fā)極大地提高了AML患者的治療效果。其中FLT3 抑制劑、IDH1/IDH2 抑制劑及嵌合抗原受體-T細胞(chimeric antigen receptor T cells，CART)治療在臨床中取得了較大成功。
FLT3 抑制劑
酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinasereceptor inhibitor，TKIs)已成功用于治療各種實體瘤及包括費城染色體陽性白血病在內的多種血液瘤。多年來針對FLT3 突變開發(fā)的抑制劑取得較大發(fā)展。第1 代抑制劑主要是非特異性藥物包括索拉非尼和米朵妥林，而第2代抑制劑如喹吖啶和克侖拉尼則更具特異性且更有效。這些靶向AML 患者FLT3 突變的抑制劑普遍用于包括誘導、鞏固、維持、疾病復發(fā)及HSCT 后的所有疾病環(huán)節(jié)中。
索拉非尼是靶向RAF、c-KIT、VGFR、PGFR和FLT3-ITD 的TKI，首次被用于治療肝癌和腎癌。索拉非尼單藥在治療FLT3-ITD陽性的復發(fā)或難治性(r/r)AML 患者I期臨床試驗中表現出顯著抗AML 活性，在多個患者中實現CR。Ⅱ期臨床試驗中，13 例r/r FLT3-ITD 陽性AML 患者中>90%的患者實現CR。然而，盡管最初的治療效果很強烈，但大多數患者緩解后72d 內出現復發(fā)。最近研究表明，索拉非尼可應用于HSCT 后的維持及復發(fā)治療，且可能具有免疫調節(jié)的作用。米朵妥林是另一種第1 代FLT3-TKIs，對AML 患者具有顯著但短暫的單藥活性，與索拉非尼相似，其作用受限于耐藥性的迅速出現。目前米朵妥林聯合其他臨床化療藥物治療AML 的方案正在研究中，且已有結果證明聯用阿糖胞苷在AML 患者中有較好的耐受性和有效性。
第2代FLT3-TKIs 主要包括喹吖啶和克侖拉尼，喹吖啶可特異性靶向FLT3 激酶，減少靶外效應的毒性。除了這種選擇性增加之外，也具有良好的生物利用度和半衰期，保證了FLT3 持續(xù)抑制。喹吖啶的Ⅰ期與Ⅱ期臨床研究在FLT3-ITD患者中也取得較高CR，但同時也有較高耐藥性，目前正在復發(fā)和難治性AML 患者中進行III 期試驗?？藖隼崾且环N口服的第2 代FLT3-TKIs，具有抗FLT3-ITD 和FLT3-TKD 的活性，目前正在多個FLT3 突變及野生型AML 患者的臨床試驗中研究。
IDH1 以及IDH2 抑制劑
AML中常見異常的DNA 甲基化，與患者的預后密切相關，也為AML 的治療提供了新的治療靶點。目前臨床常見的靶向AML DNA甲基化的藥物主要通過抑制DNA 甲基轉移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)，去甲基化藥物阿扎胞苷與地西他濱等在一定程度上均改善了AML 患者的總生存期。最新研究發(fā)現，甲基化調節(jié)蛋白IDH1和IDH2 突變與DNA 的甲基化增強密切相關，由于在大約20%的AML 病例中發(fā)現IDH1 和IDH2酶的功能突變，最近AML 治療研究中已將這些突變酶作為AML 潛在治療靶標。針對IDH2 酶R140Q 突變設計的小分子抑制劑AGI-6780 在人AML 原代細胞的體外模型中顯示出顯著的分化誘導作用。最近發(fā)現IDH2 抑制劑AG-221 在IDH2突變的人AML 原代細胞接種的小鼠模型中展現了顯著的生存優(yōu)勢。AG-221 在IDH2 突變白血病中的I 期臨床試驗目前正在進行中。IDH1 突變酶也是新的治療靶點，I 期試驗結果表明，小分子抑制劑AG-120 在IDH1 陽性患者中具有較高的CR。
CART 治療
CAR 是具有抗體特異性的合成T 細胞受體，是將單克隆抗體的單鏈可變片段與T 細胞受體的跨膜和胞內結構域進行結合，進而產生了宿主來源的CART 群，其可以被預先確定的抗原所識別。CD19 調控的CART 細胞在急性淋巴細胞白血病和B 細胞淋巴瘤的治療中顯示出較好的功效。CART 細胞療法應用于AML 治療的關鍵是找到合適的識別抗原以靶向惡性細胞，同時保留非惡性髓樣細胞。為了選擇性地靶向白血病髓系細胞，目前開發(fā)出的CD33 特異性CART 治療以及葉酸受體家族的β 成員(FRβ)特異性CART 細胞治療都處于研究階段，但CART 細胞療法可能提供了一種治療復發(fā)/難治性AML 患者的新機制。
隨著全基因組測序的發(fā)展，AML 的生物學和臨床異質性已得到證實，用于評估診斷和預后的指標也更加細化。近年來靶向突變基因、細胞表面標志、細胞信號轉導途徑及免疫反應的治療策略不斷涌現，使得AML 治療逐漸走向多元化并取得了良好的治療效果。開發(fā)新的治療方法與改進的遺傳圖譜和風險分層相結合，可為患者的緩解和生存帶來新希望。未來AML的治療除了進一步改進現有治療方案之外，新的聯合治療模式以及更多針對特定的AML 基因亞型的小分子藥物開發(fā)均是亟需努力的方向。
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