隨著小分子藥物研發難度的創新增加，全球生物藥研發速度不斷加快并迎來爆發期。型多介于生物藥和化藥之間的肽藥多肽類藥物（本文討論的均為多肽藥物制劑）也成了全球的研發熱點，其中不乏像利拉魯肽和格拉替雷這種年銷售額達幾十億美元的物獲重磅藥物。

       與全球多肽藥物研發趨勢相比，市場我國在多肽藥物領域尚處于成長階段，青睞亟待在品種和給藥方式上進行創新。創新

引領新藥研發趨勢

       多肽藥物往往介于小分子化藥與大分子蛋白/抗體類藥物之間，型多其均衡了小分子化藥和大分子蛋白類藥物的肽藥優點，具有療效好、物獲見效快、市場特異性強、青睞副作用可預判性強、創新毒性低、型多代謝路徑可預測等特點。肽藥

       2007~2017年，全球多肽類藥物制劑市場規?？焖僭鲩L，2017年約達到341億美元，10年復合增長率達11%。美國、英國、法國、西班牙、意大利、德國是多肽藥物最主要的市場，占據超過70%的市場份額。目前，全球范圍內有近70個多肽藥物獲批上市，涉及消化道、血液、心血管、泌尿生殖、中樞神經、呼吸及感覺器官等系統疾病治療，以及抗腫瘤與免疫調節、系統性激素、抗感染等領域，其中以全身性激素、抗腫瘤與免疫調節劑居多。

       隨著生物科技和遺傳工程技術的快速發展，多肽藥物成為許多公司新藥研發的重要方向之一。全球多肽藥物管線分布豐富，在眾多疾病領域均有進入三期臨床試驗的品種，其中以腫瘤及代謝相關藥品的研發最為活躍。

我國市場潛力巨大

       2017年，我國多肽類藥物的市場規模約為17.4億美元，占我國醫藥市場整體的1.4%，遠低于國際成熟市場。其中，約有60%的多肽產品是抗腫瘤和免疫調節劑，且多數產品為臨床價值較低的輔助用藥，如胸腺五肽和胸腺法新等。反觀美德等發達國家和地區，領跑多肽類藥物銷售榜的均為有明確臨床獲益的治療性藥物，如降糖藥利拉魯肽及度拉糖肽，抗腫瘤藥亮丙瑞林及戈舍瑞林，抗骨質疏松藥特立帕肽等。

       從市場份額來看，我國多肽藥物行業已然是一片紅海，超過100家企業同場角逐。除了亮丙瑞林微球外，銷售額排名前5的多肽藥物制劑的銷售企業數量均達兩位數。

       雖然競爭者眾多，但仍是少數頭部企業瓜分了我國多肽藥物大多數的市場份額。其中，銷售額排名前15的企業（包括跨國企業和本土藥企）占據了73%的市場份額，阿斯利康、海南中和與賽生醫藥是多肽藥物領域的“領頭羊”；銷售額排名前10的本土藥企占據了三分之二的市場份額。

       近幾年，本土企業雖然在研發臨床價值較高的產品上不斷發力，但是大多數本土企業生產的高精尖產品仍較少。由此可見，我國在多肽藥物領域仍處于起步和成長階段，發展潛力巨大。

       目前，在全球上市的多肽藥物中仍有近一半尚未在我國上市，銷售額排名前10的多肽產品在我國的使用率均比較低。究其原因，一是受限于原研專利以及國外廠家專利期的延長，眾多本土企業無法仿制相關藥品。二是中外疾病譜差異大，部分疾病在我國發病率低。如我國患有多發性硬化癥的患者基數相對較小，雖然治療該疾病的格拉替雷在全球同類藥物銷售中排在首位，但是其商業優勢在我國無法施展。三是研發生產技術壁壘高。相較于小分子化藥，多肽藥物的專利從生產工藝、量產方式上具有全方位技術壁壘。由于在技術、設備、工藝等方面存在差距，導致部分原研高端多肽藥物制劑在我國的研發生產能力有限。

市場期待創新藥物

       我國多肽類藥物上市高峰期在20世紀90年代，目前30余個已上市的多肽藥物中有16個是在2000年前上市的，8個銷售額最大的產品全都是在1999年前上市的。我國多肽藥物市場亟待新鮮血液的加入。

       隨著近年來國內藥品市場競爭愈發激烈，很多本土藥企也看到了多肽藥物較高的性價比優勢，生產/收購多肽藥物管線或企業，成為很多藥企戰略轉型的選擇之一。

       深化藥品審評審批制度改革、新修訂《藥品管理法》的出臺，都從政策上鼓勵創新研發，包括多肽藥物在內的有明確臨床療效的國外已上市新藥也加速在我國上市。2018年，在藥品審評中心公布的48個境外已上市臨床急需新藥名單中，由夏爾生產的、用于心腦血管疾病的艾替班特位列其中。今年1月和2月，兩款有明確臨床療效的多肽類藥物——利那洛肽、度拉糖肽在我國獲批上市。

       嚴格限制輔助用藥的使用，也為創新藥騰挪出了發展空間。今年7月，國家衛健委等部門發布《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）》后，各地對輔助用藥的使用管理更加嚴格，部分多肽產品，如胸腺五肽、胸腺法新等的銷售額均已出現長時間的負增長。

       近年來，一些跨國企業憑借創新藥物分子和作用機制，在多肽類藥物市場中表現強勁，并維持著兩位數的增速。這表明，未來只有研發出創新制劑及給藥方式的企業，才能在這個領域擁有一席之地。

       從產品創新的角度看，多肽偶聯、細胞穿透肽以及新型抗菌多肽是國內外的熱門研發方向。其中，多肽偶聯的應用較多，其目的通常是形成雙/多受體激動劑，如GLP-1多功能受體激動劑；細胞穿透肽能夠直接高效無害地穿過細胞膜進入細胞，并且能夠介導并促進納米粒、小分子等物質被細胞攝入；抗菌多肽能夠使細胞膜失衡，從而達到殺死細菌的功效，因而也不易使病原菌對其產生抗藥性。抗菌多肽相較傳統抗菌藥物更有效且更廣譜。

       從給藥方式的創新來看，由于多肽分子在消化道中結構不穩定，可以被快速水解，加之肝臟首過代謝效應及形成多聚體的可能，造成口服生物利用度低。目前多肽藥物的給藥方式較為單一，以靜脈注射或滴注為主。非侵入性的新型給藥方式能提升患者的安全性、依從性和便捷性，如環肽類藥物多為口服或吸入。截至2017年，我國可口服或吸入的多肽藥物占比只有4%（見圖），預計在給藥方式上的升級可進一步提升企業競爭力。

（艾昆緯供稿）