WHO最新的過去一組數據顯示，2020年，年癌全球預計有近1930萬新增癌癥病例。癥研而到2040年，究項隨著全球人口的過去增長和預期壽命的延長，全球預計將新增2840萬癌癥病例。年癌
盡管這些數字令人生畏，癥研但在過去幾十年，究項癌癥研究領域也取得了大量令人振奮的過去里程碑進展。由這些突破進展轉化而來的年癌新療法在未來的抗癌征途上將貢獻至關重要的力量。
2020年12月10日，癥研Nature雜志曾發表題為《Milestones in Cancer》的究項專題，詳細回顧了2000-2020年的過去30多項里程碑進展。以下，年癌摘編部分內容，癥研與大家分享：
里程碑①：腫瘤中發現線粒體復合體II突變
發生時間：2000年
相關論文：Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma（Science）
詳細介紹：發表在Science雜志上的一項研究報道，在遺傳性副神經節瘤患者中發現了編碼琥珀酸脫氫酶(SDH，也被稱為線粒體復合體II)亞基的基因發生了種系功能喪失突變。SDH參與三羧酸循環，在線粒體呼吸中起著關鍵作用。這是表明編碼SDH亞基的基因功能缺失突變與腫瘤相關的首個研究，揭示了線粒體呼吸缺陷對腫瘤形成的貢獻。
里程碑②：揭示靶向治療耐藥性機制
發生時間：2001年
相關論文：Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Caused by BCR-ABL Gene Mutation or Amplification（Science）
詳細介紹：一些研究小組發現，癌癥患者對BCR-ABL抑制劑伊馬替尼有不同的耐藥性途徑，一種是BCR-ABL 融合基因的擴增和過度表達；一種是BCR-ABL 發生突變。這些發現對解決耐藥性和開發聯合治療策略有重大指導意義。
里程碑③：首個表觀遺傳療法獲批
發生時間：2004年
相關論文：Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes（Clinical Cancer Research）
詳細介紹：阿扎胞苷（Azacitidine）是一種DNA甲基化抑制劑（DNMT抑制劑）、一種開創性的表觀遺傳療法，是首個獲FDA批準的表觀遺傳療法，用于治療骨髓增生異常綜合征。
里程碑④：首個抗血管生成藥物獲批
發生時間：2004年
相關論文：Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer（NEJM）
詳細介紹：FDA批準貝伐珠單抗(bevacizumab)，一種靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體，用于治療晚期結直腸癌。這是首個被批準用于治療癌癥的抗血管生成藥物。
里程碑⑤：癌癥液體活檢興起
發生時間：2004年
相關論文：Circulating Tumor Cells, Disease Progression, and Survival in Metastatic Breast Cancer（NEJM）
詳細介紹：Cristofanilli等人于2004年發表的一項研究顯示，與未患乳腺癌和患良性乳腺疾病的女性相比，患轉移性乳腺癌的女性循環上皮細胞的數量明顯更高。此外研究證實，這種差異具有預后價值，首次證明了循環腫瘤細胞計數對癌癥患者分層的臨床意義。
里程碑⑥：首個證據表明，HPV疫苗可預防宮頸癌
發生時間：2004年
相關論文：Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial（The Lancet）
詳細介紹：Harper等人的一項試驗提供了第一個證據，證明接種HPV疫苗可能會降低宮頸癌風險：Cervarix，一種針對HPV 16和18的雙價疫苗，被發現可將宮頸異常相關風險從4.9%降低到0.4%。
里程碑⑦：合成致死療法誕生
發生時間：2005年
相關論文：1）Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase（Nature）；2）Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as atherapeutic strategy（Nature）
詳細介紹：兩項具有里程碑意義的研究表明，具有腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突變的人類癌細胞對PARP抑制劑敏感。PARP即多聚ADP核糖聚合酶，參與了包括DNA修復、基因組穩定性等在內的一系列細胞過程。由于健康細胞內存在多條修復DNA的信號通路，因此抑制PARP對其毒性不會太大；但對于某些腫瘤細胞，由于BRCA等特定基因突變會破壞其它DNA修復通路，因此這些腫瘤細胞會對PARP抑制劑格外敏。
里程碑⑧：癌癥基因組圖譜發表第一份中期分析報告
發生時間：2008年
相關論文：Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways(Nature)
詳細介紹：癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)是一個大型癌癥基因組學項目，旨在對來自超過20,000份匹配的腫瘤和正常組織的癌癥相關突變進行分類，共涉及33種癌癥類型。第一份中期分析報告了對膠質母細胞瘤的研究結果。
里程碑⑨：科學家獲得首個癌癥全基因組序列
發生時間：2008年
相關論文：DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome（Nature）
詳細介紹：2008年，Ley等人發表了首個癌癥全基因組序列，來自一名50多歲的急性髓系白血病女性患者。
里程碑⑩：科學家們開發出了結直腸癌類器官
發生時間：2009年
相關論文：Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche（Nature）
詳細介紹：一篇Nature論文報道了結直腸癌類器官的產生：單個干細胞或來自腸隱窩的單個隱窩結構可以產生“類器官”。自那以來，腫瘤類器官的發展促進了多種癌癥類型的基礎和臨床前研究。
里程碑?：免疫檢查點抑制劑從實驗室到臨床
發生時間：2010年
相關論文：Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma（NEJM）
詳細介紹：2010年，PD-1抗體納武利尤單抗（nivolumab）的首個人體研究揭示，多種腫瘤類型實現持久消退，這是免疫檢查點抑制劑（ICI）發展的一個里程碑；同年，CTLA-4抗體伊匹木單抗（Ipilimumab）成為首個延長晚期黑色素瘤患者總生存期的藥物，ICI的發展迎來第二個里程碑。次年3月，伊匹木單抗（Ipilimumab）創造了歷史，成為FDA批準的首個免疫檢查點抑制劑，從而驗證了最初由James Allison提出的免疫治療途徑。
里程碑?：工程改造T細胞（CAR-T、TCR-T）可殺傷癌細胞
發生時間：2010年
相關論文：Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19（Blood）
詳細介紹：多項研究表明，CAR-T細胞和TCR-T細胞具有臨床活性，這推動了過繼細胞治療領域的發展，特別是在B細胞惡性腫瘤中取得了顯著的效果。
里程碑?：使用篩查降低肺癌死亡率
發生時間：2011年
相關論文：Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening（NEJM）
詳細介紹：一項針對5萬多名肺癌高危人群的研究表明，用低劑量螺旋計算機斷層掃描檢查可以降低肺癌死亡率。
里程碑?：提出“衰老監視”概念
發生時間：2011年
相關論文：Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development（Nature）
詳細介紹：一篇Nature論文提出了“衰老監視”概念：即通過靶向腫瘤抗原的免疫反應來清除癌變前的衰老肝細胞。
里程碑?：發現導致腫瘤發生和進展的表觀遺傳學驅動力
發生時間：2012年
相關論文：1）Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma（Nature）; 2）Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas(Nature Genetics)
詳細介紹：兩項開創性研究揭示了在兒童高級別膠質瘤(包括膠質母細胞瘤)中存在影響組蛋白H3基因的突變。進一步的研究證實，某些兒科腫瘤通常包含H3基因的雜合錯義突變。這些氨基酸替換通常發生在H3高度保守的氨基端，特別是與H3翻譯后修飾相關的氨基酸K27、K36和G34。
里程碑?：研究揭示，腫瘤細胞的克隆多樣性是癌癥進展和治療耐藥的基礎
發生時間：2012年
相關論文：Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing（NEJM）
詳細介紹：2012年，Gerlinger等人證實了人們長期以來的懷疑：癌癥是高度動態的進化實體。癌癥基因組是極端異質性的，這種異質性不僅在不同腫瘤類型間體現，也在不同個體的相同類型腫瘤間體現，甚至在單個個體自身的腫瘤間體現。
里程碑?：完成單個腫瘤細胞全長單細胞mRNA測序
發生時間：2012年
相關論文：Full-length mRNA-Seq from single-celll evels of RNA and individual circulating tumor cells（Nature Biotechnology ）
詳細介紹：2012年，在一篇Nature Biotechnology論文中，Smart-seq被用于分析來自黑色素瘤患者的循環腫瘤細胞的全長信使RNA轉錄組。這項研究開啟了對單個細胞進行全基因組轉錄組分析的可能性。
里程碑?：調控代謝物可發揮抗腫瘤作用
發生時間：2012年
相關論文：Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells（Nature）
詳細介紹：p53是人類癌癥中突變最頻繁的基因。一項研究表明，缺乏p53的細胞對絲氨酸缺失非常敏感，通過飲食改變或藥理學途徑去除這種氨基酸可能在治療p53缺陷腫瘤方面具有潛力。
里程碑?：成功靶向不可成藥的激酶靶點
發生時間：2013年
相關論文：K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions（Nature）
詳細介紹：先前，由于科學屆一直沒開發出RAS抑制劑，導致很多人認為RAS是不可成藥的。然而，2013年，Kevin Shokat實驗室開發了一種突破性的KRAS G12C突變體抑制劑，靶向非小細胞肺癌中最常見的RAS突變之一。G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸（glycine）突變為半胱氨酸（cysteine）。Shokat實驗室開發的這一KRAS G12C突變體抑制劑就是通過與12位半胱氨酸殘基形成共價鍵來發揮作用。
里程碑?：研究揭示，腸道微生物組影響抗腫瘤免疫反應
發生時間：2013年
相關論文：1）Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the Tumor Microenvironment（Science）；The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide（Science）
詳細介紹：兩項開創性研究闡明，腸道微生物群可能會通過免疫系統影響宿主對癌癥治療的反應。
里程碑?：提出癌癥進化大爆炸理論
發生時間：2015年
相關論文：A Big Bang model of human colorectal tumor growth（Nature Genetics ）
詳細介紹：一項結直腸癌基因組學研究提出了一種腫瘤進化模型：腫瘤生長主要是由早期的突變“大爆炸”驅動的，該“大爆炸”會產生大量的克隆。
里程碑?：科學家在健康組織中發現驅動突變
發生時間：2015年
相關論文：High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin（Science）
詳細介紹：2015年，1篇Science論文稱，對來自4個人暴露在陽光下但健康的皮膚的243個活組織切片進行測序顯示，體細胞突變負荷很高，包括那些已知會導致皮膚癌的突變。
里程碑?：FDA首次批準免疫療法組合療法（PD-1抗體+CTLA-4抗體）
發生時間：2015年
相關論文：Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial（The Lancet Oncology）
詳細介紹：2015年，FDA宣布加速批準首個免疫療法組合療法——CTLA-4抗體伊匹木單抗 +PD-1抗體納武利尤單抗，用于治療BRAF野生型轉移性黑色素瘤。
里程碑?：FDA批準首個PD-L1抑制劑
發生時間：2016年
相關論文：Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial(The Lancet)
詳細介紹：2016年，阿替利珠單抗（Atezolizumab）成為首個獲FDA批準的PD-L1抑制劑，用于治療尿路上皮癌。
里程碑?：癌癥領域的AI革命
發生時間：2017年
相關論文：Diagnostic assessment of deeplearning algorithms for detection of lymph node metastases in women with breastcancer（JAMA）
詳細介紹：多項研究證實，AI顯示出在癌癥診斷和監測方面的潛力。比如，Bejnordi等人的開拓性工作表明，深度學習模型可以準確檢測乳腺癌的淋巴結轉移，與人類的表現相媲美。
里程碑?：FDA批準帕博利珠單抗用于微衛星不穩定腫瘤
發生時間：2017年
相關論文：Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade（Science）
詳細介紹：FDA批準使用PD-1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)用于治療不可切除或轉移性高微衛星不穩定性或錯配修復缺陷實體瘤。這是首次僅基于腫瘤基因組學而非腫瘤起源批準的一種治療方法。
里程碑?：首個IDH2抑制劑獲批上市
發生時間：2017年
相關論文：Enasidenib inmutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia（Blood）
詳細介紹：FDA批準伊那尼布（enasidenib）用于復發或難治性急性髓系白血病成人患者。該藥物是第一個獲批臨床使用的IDH2抑制劑，通過阻斷代謝物2-羥基戊二酸的生成來促進細胞分化(而不是細胞死亡)。
里程碑?：BCMA靶向CAR-T細胞在多發性骨髓瘤患者中獲得積極數據
發生時間：2019年
相關論文：Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma（NEJM）
詳細介紹：靶向BCMA的CAR-T細胞的I期臨床試驗顯示，在復發或難治性多發性骨髓瘤患者中，這類療法顯示了可接受的毒性特征和抗腫瘤活性的跡象。這項試驗和其他試驗表明了使用CAR-T細胞靶向CD19以外的抗原的臨床效用。
里程碑?：泛癌癥全基因組分析
發生時間：2020年
相關論文：Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes（來源：Nature）
詳細介紹：ICGC/TCGA全基因組泛癌分析（PCAWG）項目分析了38種不同腫瘤類型的2600多個基因組，創造了巨大的原發癌基因組資源。
里程碑?：CAR-NK細胞療法臨床試驗結果積極
發生時間：2020年
相關論文：Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020)
詳細介紹：一項針對11例復發或難治性CD19陽性癌癥患者的I/II期試驗發現，大多數患者對臍帶血來源的靶向CD19的CAR-NK細胞有反應，并顯示出很少的主要毒性作用。該試驗說明了CAR表達在非T細胞上的治療潛力，并表明基因工程同種異體NK細胞有望被開發為“現貨型”癌癥療法。
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https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html
來源：新浪醫藥。
