手抖，不再僵硬，害新運動遲緩，技術生活不能自理，有望長期臥床……帕金森?。≒arkinson’s disease，創新PD）作為全球最難治愈的帕金疾病之一，被稱為老年人的森病手段“健康殺手”。目前，診斷全球至少有1000萬的新聞帕金森病患者。我國有超過300萬的科學帕金森病患者，是帕世界上該病患者最多的國家。

帕金森病的不再診斷主要依靠病史和典型的運動障礙癥狀，對于早期的害新非特異性癥狀，如睡眠障礙或嗅覺喪失的技術人群，通常很難診斷，使早期帕金森病的誤診率非常高。因此，如何對帕金森病進行精確診斷是一個重要的科學問題。

北京時間7月7日23時，深圳理工大學（籌，簡稱深理工）生命健康學院講席教授、中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所葉克強（原埃默里大學終身教授）團隊發表于《細胞》的最新研究成果，有望為這個困擾人類多年的難題提供解決手段。

研究團隊首次發現一種很有前景的新型PET示蹤劑“[¹⁸F]-F0502B”，可在突觸核蛋白病中顯像聚集神經細胞突觸核蛋白α-Syn，該研究已在小鼠模型和靈長類動物模型上得到驗證。目前，研究團隊正在對新型PET示蹤劑[¹⁸F]-F0502B展開臨床試驗，希望可以早日實現臨床應用。

新型PET示蹤劑F0502B特異性聚焦顯像α-突觸核蛋白示意圖 圖片由中國科學報科學可視化中心制作

審稿人在評價中指出，突觸核蛋白病是一種神經退行性疾病，與大腦中α-Syn的聚集有關，因此對這種聚集物的成像檢測將具有重要的診斷價值。該結果將引起廣泛的生物學和醫學界興趣，并可能為突觸核蛋白病或帕金森病的特異性診斷上帶來價值。

這是繼2022年葉克強團隊在《自然》中首次揭示女性更易患阿爾茲海默癥的重要原因之后，在《細胞》上再次發表重要成果。該研究中，葉克強為論文主要通訊作者，中國人民解放軍空軍軍醫大學項捷博士（前埃默里大學葉克強課題組博士生）為論文第一作者，深圳先進院的博士生李博維為共同作者。

新型示蹤劑可特異識別帕金森病重要致病蛋白

為何帕金森病精準診斷對于患者如此重要？

帕金森病患者早期癥狀隱匿，部分患者首發癥狀并非震顫、僵直等典型運動癥狀，而是以非運動癥狀為主，導致患者容易被誤診、漏診。帕金森病的病理特征主要表現為黑質多巴胺能神經元變性缺失和路易小體形成，這是帕金森病診斷的“金標準”，但這只能在逝去的帕金森病患者體中才能檢測到，對于病人疾病的診斷與治療并沒有任何實質性的幫助。

目前尚無對帕金森病早期精準診斷的特異性方法。

帕金森病一旦發生，將隨時間推移而漸進性加重。有證據提示，在疾病早期的病程進展較后期快，帕金森病的早期精準診斷并開始早期治療，能夠爭取掌握疾病修飾治療的時機，使患者盡早進行有效治療，緩解病情，延長生存期。

腦成像掃描是輔助帕金森病診斷和排除運動障礙等其他潛在原因的極好工具，當與詳細的病史和體格檢查相結合時，可以幫助醫生對疾病做出準確的診斷。

α-突觸核蛋白（α-Syn）作為帕金森病、路易體癡呆、多系統萎縮等神經退行性疾病的關鍵致病蛋白，也是帕金森病成像診斷中一個極有價值的成像靶點。此外，帕金森病患者腦內α-Syn聚集物密度低于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）患者腦內Aβ（β-淀粉樣蛋白）和Tau（微管相關蛋白）聚集物密度。因此，開發α-Syn的特異性PET示蹤劑更具挑戰性。

盡管在開發α-Syn PET示蹤劑這一領域上已取得了一些進展，但迄今為止，全球尚未發現可應用的α-Syn PET示蹤劑。

為了滿足這些迫切的臨床需求，通過近五年的努力，葉克強團隊通過對α-Syn結合配體的研究，發現了一些共同的分子結構特征，據此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結合實驗。團隊通過有機合成進一步優化了頂層結構骨架，隨后對含有路易小體、富含Aβ和以過度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經原纖維纏結的小鼠腦切片進行免疫熒光和組化分析。最后，得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)。

研究團隊進一步通過冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結合F0502B的復合物的原子結構，觀察發現，運用氟-18放射同位素標記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結合了α-Syn原纖維。

“由此，我們可以得出[¹⁸F]-F0502B（氟-18標記的小分子化合物）是一種很有前景的在突觸核蛋白病中顯像聚集α-Syn的先導化合物。”論文第一作者項捷表示。

新技術或成帕金森病診斷“金標準”

一直以來，葉克強團隊致力于包括在帕金森病在內的神經退行性疾病的發病機制、早期診斷與藥物開發的研究。在系統總結了團隊上百篇前沿學術論文成果基礎上，葉克強團隊提出“大腦中存在一條‘C/EBPβ/AEP神經信號通路’，該通路的激活是導致神經退行性疾病的核心推動因素”的研究理論，相關研究成果發表于Nature, Cell, Nature Medicine, Nature Communications, Cell Research等國際頂尖雜志。

對帕金森病的關鍵病理特征進行影像學檢查將是衡量疾病進展和改變疾病進展的治療效果的最直接、可能也是最敏感的手段。

在進一步的驗證實驗中，葉克強團隊鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)，[¹⁸F]標記的F0502B與α-Syn纖維的特異性結合高于Aβ和Tau纖維，并且能夠選擇性標記小鼠PD模型中的α-Syn聚集物。

“有用的神經影像放射性示蹤劑應具有以下化學和藥理特性，即高血腦屏障通透性、快速從正常腦組織和血液中清除、對靶點的高親和力和高結合選擇性。我們在小鼠體內藥代動力學研究表明，F0502B具有良好的腦通透性，可迅速從正常腦組織中清除?！表椊菡f道。

此外，恒河猴PD模型體內PET顯像顯示[¹⁸F]-F0502B能特異性識別其體內的α-Syn聚集物。而且，在兩種非人靈長類PD模型中，聚集的α-Syn水平可能隨著時間的推移而增加，導致PET特異性結合信號的升高。

葉克強表示，放射性配體的開發為α-Syn的顯像和突觸核蛋白病的診斷提供了一種有前景的先導化合物[¹⁸F]-F0502B，在腦顯像中能夠提供病理生理學和分子水平信息，可以在不同的突觸核蛋白病中有成像應用，并可能有助于在臨床試驗中監測治療效果，為帕金森病的診療決策提供有力的科學工具。

“α-Syn示蹤劑是目前帕金森病及相關疾病精準診療的重要瓶頸之一。葉克強團隊的研究表明，如果能夠在后繼的臨床試驗中展示出相應的敏感與特異性，將徹底改變這類疾病的臨床診療規范，也為未來新一代的治療藥物研發提供有力的工具。”浙江大學附屬第一醫院教授、原美國西雅圖華盛頓大學終身教授章京評價道。

“如果有腦顯像示蹤劑可以在患者腦中顯像出帕金森病核心致病機制的α-Syn異常聚集，有望顯著提升帕金森病的早期精準診斷，同時可成為縱向評估靶向α-Syn疾病修飾療法的靶標監測關鍵指標，這一直是帕金森病研究領域最為迫切的需求之一?！睆偷┐髮W附屬華山醫院神經內科副主任王堅說道，葉克強團隊在該研究中所發現的新型示蹤劑有可能是帕金森病研究領域邁向疾病修飾療法的堅實一步。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.06.004