上一篇對WCLC2019大會上PD-1藥物的兵家中國臨床數據進行了匯總。今天，肺癌我們來看一看最受關注的必爭明星小分子肺癌藥物都給大家帶來哪些令人驚喜的結果。
1. AMG510
針對“不可成藥”靶點KARS的上的數據AMG510毫無疑問是關注度最高的的明星分子了。AMG 510是明星首個進入人體臨床試驗的靶向KRAS G12C的口服選擇性可逆抑制劑，Amgen開展的小分一項開放標簽、多中心、藥物I期研究主要招募接受過兩線以上治療的臨床KRAS G12C 突變實體瘤患者，設計了180mg，兵家 360mg, 720mg，肺癌 960mg等4個劑量隊列，必爭每日口服1次，上的數據主要終點是明星評估AMG510的安全性，次要終點包括藥動學、小分ORR（每6周評估一次）、藥物應答持續期和無進展生存期（PFS）。
這項I期研究的結果在今年6月的ASCO大會首次公布并引起轟動。此次WCLC2019大會更新了該I期研究更多患者的隨訪結果，包括一個34例NSCLC患者亞組的數據，其中23例患者的療效可評估。
結果顯示，在34例NSCLC患者中未發現AMG510有劑量限制性毒性和導致治療中斷的不良事件，只有9例（26.5%）患者報道發生1或2級治療相關不良事件，3例患者報道3級不良事件（貧血和腹瀉），未見報道4級以上不良事件。27例患者至今仍在接受治療。
在23例可評估療效的患者中，13例接受了960mg的最大目標劑量，其中7例（54%）在1個以上時點實現部分緩解（PR），6例（46%）疾病穩定（SD），疾病控制率100%。
更多的數據將會在9月27日-10月1日舉行的ESMO2019大會上公布。
RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一，發現至今已超過30年。RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，大約占85%。KRAS G12C 突變在NSCLC中大約占13%，在結直腸癌中大約3%-5%，在其他實體瘤中大約1%-2%。美國每年大約有3萬例新確診的KRAS G12C突變癌癥患者。
2. entrectinib（恩曲替尼）
羅氏恩曲替尼作為近期剛剛獲批的首個也是唯一一個ROS1/NRTK藥物，曾成功吸引了大家的眼光。本次WCLC大會上，涉及恩曲替尼的研究至少有3個報告值得關注：一項針對臨床I/II期研究的數據分析，確認恩曲替尼在ROS1陽性NSCLC或NTRK融合陽性腫瘤CNS轉移患者中有效性和安全性；一項對比恩曲替尼臨床試驗與克唑替尼真實世界對ROS1融合陽性NSCLC患者的有效性分析以及一項恩曲替尼獲得性耐藥機制研究。對于恩曲替尼而言，受限于NRTK患者數量以及首先上市的larotrectinib競爭壓力，或許能否在ROS1融合領域獲得一席之地，更加重要。因此，我們著重看一下恩曲替尼臨床試驗與克唑替尼真實世界數據的對比情況。
ROS1基因重排發生在約1-2％的NSCLC患者中，在結腸直腸癌、胃癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤和膽管癌中也被鑒定發現。雖然ROS1基因重排發生比例較低，但背靠NSCLC這課“大樹”，其患者群體也不可忽視。Entrectinib是ROS1融合陽性NSCLC的口服酪氨酸激酶抑制劑，I/II期臨床單臂研究顯示entrectinib在該人群中的有效性（Doebele WCLC 2018）。由于ROS1 +患者的罕見性，很難在前瞻性隨機試驗中產生直接的比較證據，因此，研究人員從電子健康記錄（EHR）中確定了一個ROS1+NSCLC患者的回顧性真實世界隊列，以比較目前標準治療克唑替尼與臨床試驗中報道的恩曲替尼。在Flatiron Health HER衍生數據庫（美國腫瘤學實踐中超過210萬癌癥患者），采用技術支持性抽取2011年1月1日至2018年6月30日確診為晚期ROS1+ NSCLC的克唑替尼治療患者，應用entrectinib試驗納入/排除標準盡可能地匹配克唑替尼隊列。主要終點：停止治療的時間（TTD）；次要終點：現實世界無進展生存期（rwPFS；醫生/掃描報告）和總生存期（OS）。時間-事件分析使用Kaplan-Meier生存曲線和Cox比例風險模型對傾向評分加權人群進行分析。
結果顯示，在53例entrectinib和69例克唑替尼治療的ROS1 + NSCLC患者中，entrectinib組的中位加權TTD為14.6個月（95％CI:8.3-23.8）；克唑替尼為8.8個月（95％CI:8.2-9.9）。當將來自克唑替尼的真實世界PFS與試驗PFS進行比較時，entrectinib較克唑替尼顯示具有更長的PFS（加權HR：0.44；95％CI:0.27-0.74）。中位隨訪15.5個月時，entrectinib的中位OS數據尚未成熟；克唑替尼加權中位OS為18.5個月（95％CI：15.1-19.9）。
3. Larotrectinib(LOXO-101)
涉及NTRK1、NTRK2和NTRK3的原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合體發生在多種腫瘤類型中，作為全球首個上市的高選擇性TRK抑制劑，其獨立總反應率（ORR）為75％，Larotrectinib及其帶來的“籃子實驗”也曾得到國內制藥業的一度熱議。此次大會報告了使用larotrectinib治療肺癌患者的最新數據。
數據來源于攜帶TRK融合NSCLC患者的兩項臨床試驗（NCT02122913和NCT02576431），Larotrectinib給藥劑量是100 mg，bid，連續28天給藥，直至出現不可接受的毒性或疾病進展。截至2018年7月30日，共有11例轉移性肺腺癌患者入組，中位年齡為52歲（范圍25-76歲）。8名患者融合了NTRK1和多種伴侶，其中EPS15（n = 2）、TPM3（n = 2）、IRF2BP2（n = 2）、TPR（n = 1）和SQSTM1（n = 1）；3例患者攜帶NTRK3相關融合[融合伴侶：SQSTM1（ n = 2）和ETV6（n = 1）]。10名患者曾接受過全身治療（5名患者曾接受過3次或更多的治療），對上一次全身治療的最佳反應為1例部分反應、4例病情穩定、3例病情進展、3例不明或無價值。
7名患者可評估對larotrectinib的反應，其中1例完全緩解，4例部分緩解（包括一個患有中樞神經系統轉移的患者），2例患者穩定疾病（ORR 71％），INV和IRC對此的評估一致。結果顯示，患者中位反應時間為1.8個月。一名患有腦轉移的患者對larotrectinib有顱內接近的完全反應（降低約95％）以及顱外應答。IRC的反應持續時間從7.4個月至25.8個月不等，中位持續時間尚未達到。一名患者繼續接受治療后進展，兩名患者因疾病進展而停止治療，一名患者無原因退出治療。
總體來說，Larotrectinib耐受性良好，治療相關不良事件主要為1-2級。Larotrectinib在攜帶NTRK基因融合的晚期肺癌患者中，包括具有CNS轉移的患者，具有較高活性且良好的安全性，這些結果將繼續支持larotrectinib在NTRK融合NSCLC中的應用。
4. Brigatinib
得益于EGFR-TKI抑制劑一代、二代、三代藥物的不斷發現和應用于肺癌領域，肺癌患者的生存期和生存狀態均得到極大改善。8月，第三代藥物奧希替尼也獲批國內肺癌一線用藥，然而，藥物的耐藥性是不可避免的一個問題。特別是，奧希替尼耐藥突變C797S，目前尚無有效靶向的藥物披露。Brigatinib + 西妥昔單抗治療奧希替尼耐藥突變C797S的研究已有報道，而且阿斯利康和部分國內藥企開展的第四代藥物也是在Brigatinib的基礎上展開。
言歸正傳，此次肺癌大會上也有多個涉及Brigatinib的研究報告，其中包括在日本患者中應用brigatinib的初期結果，研究納入了此前接受過多個ALK抑制劑（包括alectinib、ceritinib、克唑替尼和lorlatinib）系統治療的患者。日本患者的標準劑量為90→180mg，qd，研究期間僅觀察到1例劑量限制性毒性（DLT），無胰腺炎臨床證據的3級脂肪酶升高。最常見的AE是血肌酸磷酸激酶（n = 7）升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高（n = 6）和高血壓（n = 5）。通過研究者評估，9例患者中有5例（56％）在第6周末結束時出現部分反應。此外，日本的藥代動力學密集區采樣數據與非日本患者的數據相當，這一特性有望為亞洲患者（中國）臨床研究繼續提供指導意義。
5. 奧希替尼治療腦轉NSCLC
2019年8月，奧希替尼在國內獲批用于成人一線治療EGFR陽性晚期/轉移性NSCLC，這對于中國患者也是一個極大利好消息。此前，一項代號FLAURA的研究顯示，一線使用奧希替尼的患者，觀察到更低的腦轉移比例。而在此次大會上，又帶了奧希替尼針對腦轉移NSCLC的治療數據。
該數據也是由國內醫療機構完成的回顧性統計分析。該研究統計了2013年1月至2016年12月在浙江腫瘤醫院進行先前EGFR-TKI治療后，接受奧希替尼治療的43例NSCLC患者。從腦轉移的日期開始測量總生存（OS）。43例患者中，25例（58.1％）接受EGFR-TKIs作為第一線治療，15例（34.9％）在化療治療進展后接受EGFR-TKIs，還有3例（7.0％）接受EGFR-TKIs和化療聯合治療作為第一線治療。16例（37.2％）為EGFR T790M陽性，4例（9.3％）為EGFR T790M陰性，23例（53.5％）T790M狀態未知。
34例（79.1％）患者接受局部放療（RT）。中位總生存期（OS）和中位無顱無進展生存期（iPFS）分別為32.0個月和14個月。患有EGFR T790M突變的患者的中位OS為24.7個月，沒有T790M突變的患者中位OS為17.0個月，盡管沒有達到統計學意義（P = 0.727），然而在T790M狀態未知的患者顯示最長的OS，為34.4個月。
在T790M陽性組、T790M陰性組和未知狀態組中，iPFS也沒有差異（5.0 vs. 7.0 vs. 18.0個月，P = 0.195）。在一線TKIs組、化療序貫EGFR-TKI治療組以及TKIs和化療聯用組合中發現OS的類似結果（P = 0.491），即無明顯差異。3例患者有軟腦膜轉移（LM），顯示iPFS較差，為12個月，而沒有LM的患者為14個月（P = 0.991）。數據證明，奧希替尼對先前接受EGFR-TKI治療后進展的伴腦轉移晚期NSCLC具有較好的療效。
6. 奧美替尼
說完奧希替尼，就不都說一下國產的奧美替尼，奧美替尼是在奧希替尼基礎上進行改造之后的國產第三代EGFR-TKI抑制劑，目前已經提交上市申請并被納入優先審評，相信很快既能獲批上市。
奧美替尼（HS-10296）是一種口服、有效、高選擇性的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，已通過I期研究證實可用于致敏突變，以及EGFR Thr790Met（T790M）耐藥突變。本次大會上繼續披露II期，開放的多中心單臂研究，旨在確定奧美替尼在EGFR T790M突變的成人非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性和安全性。在接受第一代EGFR-TKI治療后，證實EGFR T790M陽性的局部晚期或轉移性（IIIB/IV期）NSCLC的成人患者（≥18歲），接受奧美替尼110mg口服，每日一次，直至疾病進展或無法忍受的毒性或患者退出。同樣允許納入無癥狀、穩定的腦轉移無需類固醇的患者入組。
該II期研究主要終點是每6周由獨立中心通過使用實體腫瘤中的響應評估標準（版本1.1）評估的客觀響應率（ORR），次要終點包括無進展生存期（PFS），反應持續時間（DoR），反應深度（DepOR），總生存期（OS）和安全性在整體分析中評估。數據截至日期在2019年1月5日。
該研究于2018年5月16日至2018年10月23日在中國大陸和臺灣的36個中心篩選了244例患者，包括中國大陸189例，臺灣55例。最終2名患者被排除，入組 242人。在數據鎖定日，182名（74.6％）患者繼續接受治療，中位隨訪時間為4.7個月，242例患者中有160例通過獨立的中心評價達到了局部反應，ORR為66.1％（95％CI：59.8-72.1），DCR為93.4％（95％CI：89.5-96.2）。
最常見（≥10％）的不良反應是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基轉移酶升高（11.9％）、瘙癢（11.5％）、皮疹（11.5％）和丙氨酸氨基轉移酶升高（10.7％）。最常見3級和4級藥物不良反應是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低鈉血癥（1.6％）。有30例（12.3％）患者報告嚴重不良反應，其中19例（7.8％）被調查者評估為可能與奧美替尼有關的治療。藥物不良反應造成3起死亡時件，1個與心肺功能衰竭相關，另外2個發生在疾病進展后，在研究治療期間沒有間質性肺病。
7. tarloxotinib
最后，我們一起看一個前瞻性研究藥物，之所以放入Tarloxotinib，是因為其靶向于一種目前尚無靶向藥物的肺癌HER2突變。HER2導致大約3%的肺癌，每年約有6500名這類患者，盡管曲妥珠單抗和拉帕替尼等藥物已被證明可以有效地抑制HER2在乳腺癌中的作用，但目前還沒有批準用于肺癌治療的HER2靶向療法。雖然正在進行新型不可逆pan-HER抑制劑的臨床試驗，然而，所有這些不可逆的泛HER抑制劑對野生型（WT）EGFR也具有活性，因此，導致劑量限制毒性。
Tarloxotinib是一種新型臨床階段前藥，可在腫瘤的病理性缺氧區域選擇性地釋放有效的、不可逆的panHER抑制劑（tarloxotinib-E）。在本屆大會上，研究人員再次披露tarloxotinib-E針對各種HER2外顯子20插入突變的活性，并探討了對tarloxotinib-E的耐藥機制。Tarloxotinib-E顯示出對WT和突變HER2 Ba/F3細胞和H1781細胞的有效活性。此外，對于野生型HER2，tarloxotinib（前藥）的IC50比tarloxotinib-E（活性藥物）高100倍，可以有效降低毒性。最終，Tarloxotinib-E顯示出對所有HER2外顯子20突變均有較強的活性，并且將繼發性HER2 C805S突變鑒定為Tarloxotinib-E的獲得性抗性的常見機制，這一耐藥機制與該殘基tarloxotinib的共價結合模式一致。
