急性心肌梗死是附屬方面全球最主要的死亡原因之一，其中相當(dāng)一部分患者即使接受了規(guī)范的中山臟病再獲冠脈介入手術(shù)進(jìn)行血管再通后，但仍然難以避免心肌缺血再灌注損傷，醫(yī)院研究后者是葛均導(dǎo)致心梗后心力衰竭的重要原因，嚴(yán)重影響患者的波孫預(yù)后。在個性化和精準(zhǔn)化治療心血管疾病的愛軍時代，從遺傳的團(tuán)隊(duì)突破角度出發(fā)，深入探究血管再通后殘留心肌損傷的缺血機(jī)制，以制定更好的性心治療策略，是機(jī)制目前臨床診療工作亟待解決的問題。
4月26日，附屬方面復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士、中山臟病再獲孫愛軍教授團(tuán)隊(duì)與福建省立醫(yī)院郭延松教授團(tuán)隊(duì)合作，醫(yī)院研究在《歐洲心臟雜志》 (European Heart Journal）上發(fā)表了題為《乙醛脫氫酶2缺失介導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成加重心肌缺血再灌注損傷而該過程可以被白三烯C4抑制劑所改善》（“Myocardial reperfusion injury exacerbation due to ALDH2 deficiency is mediated by neutrophil extracellular traps and prevented by leukotrience C4 inhibition”）的葛均研究成果。
乙醛脫氫酶2（ALDH2）作為一種重要的波孫酒精代謝酶，其編碼基因容易發(fā)生突變（占東亞人群30-50%），突變后會導(dǎo)致乙醛脫氫酶2活性顯著降低進(jìn)而引起心肌損傷的發(fā)生。該研究揭示了因乙醛脫氫酶2基因缺失而加重心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制，即通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/微粒體谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶2/白三烯C4信號通路介導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成（NETosis）。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種使用抗哮喘類藥物阻斷以上機(jī)制發(fā)生的新策略，對防治心肌缺血再灌注損傷的治療帶來較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
研究團(tuán)隊(duì)在健康志愿者血液中提取中性粒細(xì)胞后，誘導(dǎo)其胞外誘捕網(wǎng)形成，發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者的中性粒細(xì)胞更容易發(fā)生胞外誘捕網(wǎng)形成；緊接著在動物實(shí)驗(yàn)中構(gòu)建基因敲除小鼠和骨髓移植實(shí)驗(yàn)做表型的驗(yàn)證，結(jié)果提示在心肌損傷加重過程中乙醛脫氫酶2基因缺失主要通過中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成發(fā)揮作用。機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)采用蛋白組學(xué)結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的手段，發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶2缺失主要是通過促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)微粒體谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶2/白三烯C4的產(chǎn)生，進(jìn)而加劇中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成的細(xì)胞機(jī)制，而應(yīng)用白三烯C4受體抑制劑能夠有效地改善小鼠心肌缺血再灌注損傷表型。隨后，團(tuán)隊(duì)在臨床隊(duì)列中驗(yàn)證了中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成標(biāo)志物髓過氧化物酶-DNA復(fù)合物和白三烯C4與急性心梗患者接受冠脈介入治療后發(fā)生病理性左室重構(gòu)之間的相關(guān)性。
德國海德堡大學(xué)曼海姆醫(yī)學(xué)院心血管病研究所所長Konstantinos Stellos教授對該研究進(jìn)行了充分肯定：“這項(xiàng)研究探究了心肌缺血再灌注損傷的細(xì)胞機(jī)制并為靶向中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成的治療策略提供了新的見解，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在個性化和精準(zhǔn)化治療心血管疾病時考慮患者遺傳背景的重要性。”
該研究由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、心臟病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葛均波院士、孫愛軍教授和福建省立醫(yī)院郭延松教授共同指導(dǎo)完成。楊坤博士后、高日峰博士、陳漢川博士研究生、胡靜靜博士為論文共同第一作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市科委項(xiàng)目基金、上海市教委創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目資助。復(fù)旦大學(xué)特聘教授胡凱教授在稿件修改過程中做出了重要貢獻(xiàn)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科主任曾蒙蘇教授，助理研究員呂敏之老師分別在臨床心臟影像學(xué)檢查和統(tǒng)計(jì)方法方面給予了重要支持。
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