三陰性乳腺癌（TNBC）是癌細一種更具攻擊性的乳腺癌類型，TNBC的胞還雌激素受體、孕激素受體和2型人上皮生長因子受體都為陰性，得乖這意味著常規可以針對這些受體起效的聽話療法很難發揮作用。

不過，候殺新加坡的起更研究者找到了一種可針對TNBC的潛在方法，他們發現治療的簡單機會就在于適當地改變癌細胞的狀態。

盡管癌細胞具有強大的癌細增殖和侵襲能力，但是胞還它會在不同的細胞狀態之間轉換，比如從侵襲性較弱的得乖狀態（上皮類型）轉變成侵襲性很強的狀態（間充質類型），也被稱作上皮-間充質轉變（epithelial-mesenchymal transition，聽話EMT）。候殺

而研究者考慮的起更便是逆轉這一過程，實現間充質-上皮轉變（MET），簡單將癌細胞從強變弱，癌細以此讓相應療法攻入它們內部。此舉相比開發新藥要更加簡單，并且可增加療法的有效性。

為此《科學-進展》的一項研究構建了一個小分子文庫，用于篩查促進MET過程的化合物。在2700多種化合物中，類視黃醇展現出了最好的MET誘導效果。這是一種臨床上已經可行的藥物，應用在了急性早幼粒細胞白血病治療中。

▲癌細胞狀態的改變或成為化療藥物起作用的關鍵（圖片來源：參考資料[2]）

這說明能和類視黃醇相關的分子或許同樣能發揮作用，比如一種視黃酸X受體激動劑bexarotene就顯示出了極佳的抗癌作用。在測試中，經過bexarotene處理的間充質性乳腺癌細胞腫瘤樣乳腺球的形成能力顯著下降，間充質樣細胞形態消失，展示出了MET效應。

此外，類視黃醇以及bexarotene造成的MET可以使間充質乳腺癌細胞失去致瘤性。當研究者將經過MET變化的乳腺癌細胞移植到小鼠體內后，腫瘤生長體積要明顯小于對照組。

而對于已經移植了TNBC的小鼠，通過口服強飼法給予bexarotene，可以顯著減緩腫瘤的生長速度，腫瘤負擔明顯降低（與對照相比）。通過檢測癌細胞，研究者發現無論細胞狀態，還是基因表達模式，乳腺癌細胞都已經發生了MET過程。

▲Bexarotene能夠使小鼠的腫瘤生長變慢（圖片來源：參考資料[2]）

同時，研究者觀測到癌細胞經歷了bexarotene誘導的MET之后，細胞內部會充滿著豐富的脂質液滴。這一點說明，癌細胞脂質代謝相關的過程可能已經被改變。要知道，癌細胞本身會想盡辦法獲得更多能量來增殖，脂肪酸也是能量來源的一種。

而現在隨著MET的發生，脂肪酸并沒有朝著分解的方向前進，反倒是逐漸儲存了起來，這也預示著癌細胞的侵襲性已經降低了。

由于動物實驗中樂觀的結果，研究團隊已經啟動了一項為期三年的人體臨床試驗，用以研究bexarotene和化療藥物合用時的安全性和有效性。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Team discovers novel strategy to tameaggressive breast cancer and starts clinical trial. Retrieved Oct 14, 2021 fromhttps://medicalxpress.com/news/2021-10-team-strategy-aggressive-breast-cancer.html

[2] Loo S Y, Toh L P, Xie W H, et al. Fattyacid oxidation is a druggable gateway regulating cellular plasticity fordriving metastasis in breast cancer[J]. Science advances, 2021, 7(41):eabh2443.