近日，千項(xiàng)全球PhIRDA聯(lián)合RDPAC重磅發(fā)布《第四篇：推進(jìn)創(chuàng)新藥同步研發(fā)、臨床路徑注冊(cè)與審評(píng)》報(bào)告，扎堆助力注冊(cè)該報(bào)告是頭部同步《構(gòu)建中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)》系列報(bào)告的第四篇，通過(guò)聚焦創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)“臨床研究”和“監(jiān)管審批”兩大主題，研究研從注冊(cè)監(jiān)管科學(xué)性、審評(píng)臨床研究高效性、千項(xiàng)全球監(jiān)管與臨床能力三方面為推動(dòng)全球同步研發(fā)、臨床路徑注冊(cè)與審判獻(xiàn)策獻(xiàn)計(jì)。扎堆助力注冊(cè)
從2017年中國(guó)加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)），頭部同步全面引入全球通行的研究研藥品研發(fā)與注冊(cè)技術(shù)要求，到目前為止中國(guó)已充分實(shí)施了ICH全部指導(dǎo)原則的審評(píng)70%以上，實(shí)現(xiàn)了用高效率的千項(xiàng)全球“中國(guó)速度”向國(guó)際化沖刺。
臨床試驗(yàn)審批時(shí)間曾是臨床路徑嚴(yán)重制約新藥審批速度的環(huán)節(jié)，而2018年出臺(tái)的扎堆助力注冊(cè)臨床試驗(yàn)60天默許制和I至III期臨床試驗(yàn)一次性審批制為提升臨床試驗(yàn)效率帶來(lái)了質(zhì)的飛躍。數(shù)據(jù)顯示，2021年1至4月臨床默示許可按時(shí)限完成率100%，平均審評(píng)用時(shí)已由2015年的16個(gè)月壓縮至50日。
創(chuàng)新藥臨床研究和注冊(cè)上市申請(qǐng)獲批時(shí)間的大幅改善，使得中國(guó)近年獲批創(chuàng)新藥品（包括1類(lèi)創(chuàng)新藥和境外原研藥）數(shù)量增加顯著，已接近發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)水平。
但仍需看到背后的差距。
2020年中國(guó)首次獲批上市的近30個(gè)境外生產(chǎn)原研藥（不包括再注冊(cè)、原研獲批前中國(guó)已有仿制藥上市以及同一產(chǎn)品新增適應(yīng)證的情況），同一產(chǎn)品中國(guó)獲批時(shí)間與在全球其它市場(chǎng)首次獲批時(shí)間相比平均晚了3.9年（30個(gè)產(chǎn)品的中位數(shù)）。日本這一數(shù)字僅為1.2年。
差距原因一方面是由于中國(guó)審評(píng)審批改革提速的成果在2020年獲批藥物上還未完全顯現(xiàn)，另一方面是由于中國(guó)尚未充分加入全球同步研發(fā)。分析顯示，在2018年開(kāi)展的全球多中心臨床試驗(yàn)中，有19.7%的試驗(yàn)納入了日本，而同時(shí)期僅有9.4%的試驗(yàn)納入了中國(guó)。
中國(guó)參與全球同步研發(fā)注冊(cè)在取得成效的同時(shí)，也面臨著諸多挑戰(zhàn)。RDPAC在2020年完成的一項(xiàng)調(diào)查顯示，自2017年1月至2020年10月期間，跨國(guó)藥企真正實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥首個(gè)適應(yīng)證中國(guó)同步遞交的情況還較少?？鐕?guó)公司實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥全球同步遞交，通常要提前4到5年就開(kāi)始布局，對(duì)于2020年前同步NDA遞交的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，意味著公司需要在2015年或之前就把中國(guó)放到全球研發(fā)和注冊(cè)的考慮范圍內(nèi)。
如何大力推動(dòng)同步研發(fā)、注冊(cè)與審評(píng)？有三大潛在路徑：
路徑一：基于ICH E17的理念，創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)在藥物全球研發(fā)早期臨床試驗(yàn)階段就將 中國(guó)納入，并及早與中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)就新藥研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題和環(huán)節(jié)進(jìn)行溝通交流，通過(guò)實(shí)現(xiàn)臨床研究各階段的同步，實(shí)現(xiàn)在中國(guó)的同步注冊(cè)上市；
路徑二：基于ICH E17的理念，創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)在藥物全球研發(fā)中后期確證性臨床試驗(yàn)階段將中國(guó)納入，確保獲得充分的數(shù)據(jù)（包括在必要時(shí)延長(zhǎng)中國(guó)入組時(shí)間），支持在中國(guó)的同步注冊(cè)上市；
路徑三：在中國(guó)無(wú)法參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的情況下，提早計(jì)劃在中國(guó)同步注冊(cè)上市。所需的橋接試驗(yàn)和單獨(dú)臨床試驗(yàn)。
基于對(duì)三條潛在同步路徑的梳理，提升注冊(cè)監(jiān)管科學(xué)性和臨床研究高效性是大力推動(dòng)同步的關(guān)鍵。
01 提升注冊(cè)監(jiān)管的科學(xué)性
注冊(cè)監(jiān)管科學(xué)性的當(dāng)前挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在 “監(jiān)管政策的科學(xué)性”、“監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和程序的科學(xué)性”和“監(jiān)管體系的科學(xué)性”三個(gè)方向。
第一，遺傳辦審批的科學(xué)性和透明度，以及上市許可持有人制度的實(shí)際落地同制度設(shè)計(jì)的差距是當(dāng)前監(jiān)管政策科學(xué)性的痛點(diǎn)。一方面，對(duì)比發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，遺傳辦審批成為中國(guó)臨床研究啟動(dòng)階段的主要限速步驟。較為冗繁的審批流程使得中國(guó)難以匹配全球早期臨床受試者招募窗口，并對(duì)中后期全球臨床研究的中國(guó)招募窗口造成擠壓。同時(shí)，在樣品出境環(huán)節(jié)更為嚴(yán)格的要求，及缺乏清晰的知識(shí)產(chǎn)權(quán)共享要求造成了制約。
另一方面，現(xiàn)階段上市許可持有人（MAH）制度的全面落地實(shí)施還存在一定挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在跨境MAH在落實(shí)的行政路徑上存在障礙、集團(tuán)化公司下屬機(jī)構(gòu)的許可持有人能力協(xié)同未充分調(diào)動(dòng)，以及生產(chǎn)許可中對(duì)于分段、多場(chǎng)地、委托生產(chǎn)等規(guī)定不夠清晰等方面。
以生物制品為例，首先，境內(nèi)生產(chǎn)和境外生產(chǎn)的分段要求有差異。中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)的生物制品要求生物制品原料藥和制劑在境內(nèi)同一場(chǎng)地生產(chǎn)；而與之相比較，生物制品原料藥和制劑如果都在國(guó)外生產(chǎn)，可以在不同國(guó)家不同生產(chǎn)場(chǎng)地分段進(jìn)行。
第二，ICH E17的全面落地實(shí)施、審評(píng)程序、注冊(cè)資料要求、支持創(chuàng)新的四條注冊(cè)和加快通道細(xì)則建設(shè)都是監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和程序科學(xué)性的挑戰(zhàn)。近年來(lái)中國(guó)監(jiān)管審評(píng)政策的推出是“時(shí)空壓縮”的，在很大程度上鼓勵(lì)和促進(jìn)了創(chuàng)新藥物的研發(fā)。但同時(shí)我們需更充分關(guān)注國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)時(shí)對(duì)于每個(gè)路徑設(shè)計(jì)的考慮，更好地匹配運(yùn)用。
第三，隨著藥品改革逐步進(jìn)入深水區(qū)，科學(xué)的、高質(zhì)量的、可持續(xù)的藥品監(jiān)管體系已成為當(dāng)前全面深化改革進(jìn)程中更加長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)略目標(biāo)。但隨著鼓勵(lì)創(chuàng)新的政策出臺(tái)，有些領(lǐng)域出現(xiàn)了大量無(wú)明顯差異的產(chǎn)品“一窩蜂”式的開(kāi)發(fā)情況，同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重。這不僅占用了寶貴的臨床資源，還限制了臨床研發(fā)能力的提升。
02 提升臨床研究的高效性
在鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新的政策推動(dòng)下，中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)量快速上升：2019年，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)量超過(guò)1600個(gè)，相比十年前不足100個(gè)的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)超過(guò)20倍。
與此同時(shí)過(guò)去五年中國(guó)臨床研究機(jī)構(gòu)數(shù)量也穩(wěn)步增長(zhǎng)，從2015年的不足400家增加到2020年的超過(guò)1000家，一定程度上承接了增長(zhǎng)的臨床研究需求。但多數(shù)機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致申辦方扎堆頭部研究點(diǎn)，過(guò)去兩年間，承擔(dān)超過(guò)20項(xiàng)臨床研究的機(jī)構(gòu)不到30%；承擔(dān)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)更為匱乏，僅有6%的國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)承擔(dān)超過(guò)20項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
研究顯示，要提高臨床研究的高效性需要從臨床方案執(zhí)行與臨床研究能力兩方面著手。一方面，優(yōu)化臨床研究執(zhí)行中的機(jī)構(gòu)內(nèi)流程和機(jī)構(gòu)間協(xié)同一致，推動(dòng)倫理審批流程的簡(jiǎn)化并提高區(qū)域或中心倫理的效率和水平。
另一方面，推動(dòng)專(zhuān)業(yè)的臨床研究平臺(tái)打造和專(zhuān)職臨床研究團(tuán)隊(duì)建設(shè)，促進(jìn)機(jī)構(gòu)明確定位，領(lǐng)先研究機(jī)構(gòu)可更多聚焦資源到更高創(chuàng)新程度的項(xiàng)目。與此同時(shí)，加大對(duì)臨床研究資源的投入。數(shù)據(jù)顯示，2019度國(guó)家自然科學(xué)基金批準(zhǔn)資助的醫(yī)學(xué)科學(xué)部項(xiàng)目中，臨床醫(yī)學(xué)研究相關(guān)項(xiàng)目只有94個(gè)，占比不到1.0%；獲批資助的總基金為4733.10萬(wàn)元，占當(dāng)年國(guó)家自然基金總額的0.2%，每項(xiàng)平均僅50萬(wàn)元人民幣左右，同產(chǎn)業(yè)臨床研究費(fèi)用存在數(shù)量級(jí)的差距。
03 加強(qiáng)監(jiān)管和臨床能力建設(shè)
在推進(jìn)藥品全球同步研發(fā)、注冊(cè)和審評(píng)進(jìn)程中，當(dāng)前監(jiān)管層審評(píng)員的能力培養(yǎng)和人才梯隊(duì)的建設(shè)與創(chuàng)新藥的快速發(fā)展和臨床治療需求的不相適應(yīng)可能成為新的瓶頸性問(wèn)題。
盡管藥品審評(píng)中心（CDE）的人員數(shù)量近五年有了較大幅度增長(zhǎng)，但高水平的審評(píng)人員十分稀缺，目前仍不能充分滿(mǎn)足不斷增長(zhǎng)的申請(qǐng)需求，尤其生物藥審評(píng)專(zhuān)家、臨床審評(píng)專(zhuān)家供不應(yīng)求。
按照美國(guó)的審評(píng)隊(duì)伍全時(shí)工作量來(lái)測(cè)算，中國(guó)藥監(jiān)實(shí)際需要審評(píng)人員規(guī)模在3000人左右，但實(shí)際僅有約700人。
另一方面隨著行業(yè)的飛速發(fā)展，審評(píng)機(jī)構(gòu)人員隊(duì)伍原有知識(shí)體系無(wú)法覆蓋新的科學(xué)機(jī)制和先進(jìn)技術(shù)突破。目前發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的藥品審評(píng)審批部門(mén)發(fā)展階段較為成熟，在相關(guān)子部門(mén)的設(shè)置上也更加專(zhuān)業(yè)化與細(xì)致化。以FDA為例，下設(shè)包括藥物評(píng)價(jià)與研究中心、生物制品評(píng)價(jià)與研究中心、監(jiān)管事務(wù)辦公室等12個(gè)子部門(mén)。其中與藥品審評(píng)審批最相關(guān)的藥物評(píng)價(jià)與研究中心又下設(shè)了包括新藥辦公室、仿制藥辦公室、藥品質(zhì)量辦公室等12個(gè)部門(mén)。而新藥辦公室又進(jìn)一步按照疾病領(lǐng)域與職能細(xì)化出11個(gè)辦公室與辦公室下28個(gè)部門(mén)。
但必須認(rèn)識(shí)到監(jiān)管隊(duì)伍人員能力培養(yǎng)更是一個(gè)長(zhǎng)期漸進(jìn)的過(guò)程，需要相應(yīng)的制度保障，并提供職業(yè)上升通道和系統(tǒng)性能力進(jìn)階平臺(tái)。調(diào)研顯示，目前國(guó)內(nèi)監(jiān)管人才來(lái)源背景較單一，可推動(dòng)提高監(jiān)管部門(mén)與學(xué)術(shù)界及申辦方的多向人才流動(dòng)，更大程度上豐富監(jiān)管人才來(lái)源。
第三，國(guó)際化將成創(chuàng)新藥未來(lái)十年發(fā)展重點(diǎn)，因而推動(dòng)監(jiān)管現(xiàn)代化實(shí)踐的國(guó)際交流能力是重要的。過(guò)去三年，為進(jìn)一步推動(dòng)新藥審批的全球化進(jìn)程和評(píng)審效率，F(xiàn)DA推出了諸多新舉措，如促進(jìn)跨地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作的Orbis計(jì)劃和對(duì)腫瘤創(chuàng)新藥的實(shí)時(shí)審評(píng)等，對(duì)我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的深化改革有著重要借鑒意義。
第四，數(shù)字化工具平臺(tái)建設(shè)可在臨床研究的多個(gè)方面對(duì)研究的質(zhì)量和效率起到推動(dòng)作用?？梢酝七M(jìn)全生命周期數(shù)字化管理，推進(jìn)監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)數(shù)字化升級(jí)。
