近日，靶向胞中病方港股公告招股說明書的細(xì)性疾中國抗體通過聆訊，IPO敲鑼在即。國抗在國內(nèi)諸多單抗藥物公司中，免疫中國抗體雖然在上市時(shí)間上晚于信達(dá)、靶向胞中病方君實(shí)等新貴早，細(xì)性疾但資歷悠久，國抗如今也是免疫以厚積薄發(fā)之勢沖擊資本市場。

      中國抗體最早創(chuàng)立于2001年，靶向胞中病方總部設(shè)立于香港科技園，細(xì)性疾創(chuàng)立之初的國抗團(tuán)隊(duì)和資本都有著深厚的香港背景。這不難理解，免疫回溯彼時(shí)，靶向胞中病方大陸醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)橫行無忌的細(xì)性疾還是各路保健品大神。個(gè)別算得上創(chuàng)新藥的國抗，如石藥大手筆拿下的恩必普尚在襁褓之中，須知連食藥監(jiān)局都才成立不過3年。

       兩相對比，誕生于香港的中國抗體配置堪稱豪華。創(chuàng)始人梁瑞安博士畢業(yè)于英國牛津大學(xué)，在耶魯進(jìn)行過博士后研究，曾在美國一家領(lǐng)先抗體藥物偶聯(lián)物公司擔(dān)任分子生物部副總監(jiān)及生物研發(fā)部行政總監(jiān)；現(xiàn)擔(dān)任香港聯(lián)合交易所生物科技咨詢小組成員及香港科技大學(xué)科技教授，深耕分子免疫學(xué)近30年。彼時(shí)另一位創(chuàng)始人鄺志威博士也是畢業(yè)于美國馬里蘭大學(xué)，生物化學(xué)工程專家，曾任香港生物科技研究院副院長。

       不少觀察人士看待科技公司有種喜新厭舊的偏見，內(nèi)心深處多少不太待見成立較久的科技公司。其實(shí)不然，縱觀美股NASDAQ的生物科技公司，其中許多都有著十余年歷史，譬如三胞集團(tuán)2015年8億美金收購的Dendreon，其實(shí)早在2000年就已在NASDAQ上市。

       運(yùn)營多年的公司，雖然研發(fā)方向可能經(jīng)歷動(dòng)蕩調(diào)整，但積累的專利、know how、經(jīng)驗(yàn)等資源未必就不是財(cái)富。梁瑞安2018年被選為港交所生物科技咨詢小組成員，還位列今年蘇州工業(yè)園公告的5位重大領(lǐng)軍項(xiàng)目人才之一，得到多方認(rèn)可。公司成立雖久，成色卻不差。倘若還有人固執(zhí)地堅(jiān)信科技公司唯有新貴才是更酷炫，不妨問一句：您那ofo押金退了嗎？

      B細(xì)胞靶向免疫性疾病Pipeline布局

      中國抗體的Pipeline如下：

       可以看到，中國抗體的Pipeline基本都是圍繞自體免疫性疾病布局，尤其以B淋巴細(xì)胞為靶向，特色非常鮮明。公司的主打產(chǎn)品是抗CD22單抗，目前進(jìn)展最快的適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已經(jīng)進(jìn)入Phase III。公司招股說明書顯示，梁瑞安博士對CD22靶點(diǎn)研究超過25年，也是首個(gè)研發(fā)出人源化CD22單抗的科學(xué)家。

       自體免疫性疾病病群體相當(dāng)大，有統(tǒng)計(jì)顯示，其覆蓋人群達(dá)5%-8%（Jacobson, et al., 1997），常見包括的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatic Arthritis，RA），系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE），干燥綜合征（Sjögren's Syndrome，SS）等。通常免疫性疾病都會(huì)表現(xiàn)出多臟器損傷等綜合臨床指征，同時(shí)病因復(fù)雜。

       傳統(tǒng)教科書認(rèn)為免疫性疾病主要是T細(xì)胞免疫系統(tǒng)異常所導(dǎo)致，但近十余年來研究顯示，B細(xì)胞功能紊亂和過渡活躍在免疫性疾病中同樣關(guān)鍵，表現(xiàn)出諸如大量產(chǎn)生自體抗體，B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加等。

Mechanismsadopted by the immune system to prevent emergence of autoimmune B cells

圖片來源：Nat Rev Rheumatol. doi: 10.1038/nrrheum.2009.141.

       有鑒于此，以B細(xì)胞為靶向的免疫性疾病藥物研發(fā)進(jìn)入新世紀(jì)后開始活躍起來，包括Cell deletion、Receptor editing、Intrinsic regulation、Extrinsic regulation等機(jī)制都有嘗試。比較熟知包括靶向CD20用于治療NHL的Rituxan， 2006年被獲批用于治療anti-TNF α失敗的RA治療，以及靶向Blys用于治療SLE的Belimumab，不久前剛在中國獲批上市。

       中國抗體主打的SM03針對的靶點(diǎn)是CD22。CD22主要表達(dá)在B細(xì)胞表面，是重要的B細(xì)胞受體，在造血干細(xì)胞、幼淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等表面均不表達(dá)，因此也被認(rèn)為是靶向B細(xì)胞治療（包括免疫性疾病和B細(xì)胞相關(guān)血液腫瘤）的重要靶點(diǎn)。不同于Rituxan這類靶向CD20的單抗起到的完全消除B細(xì)胞的機(jī)制，靶向B細(xì)胞表面的CD22主要通過不同機(jī)制抑制B細(xì)胞活性，但不會(huì)消除B細(xì)胞群體。

Model for the role of CD22 in regulating BCR/TLR-mediated B cell responses to autoantigens

圖片來源：FrontImmunol. doi: 10.3389/fimmu.2018.02235.

      此外，其他研究還顯示，靶向CD22有可能引起下游信號(hào)通路的變化，導(dǎo)致IL-10等免疫抑制類細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)抑制IL-6、TNF-α等促進(jìn)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制過激的免疫反應(yīng)。相信這些機(jī)制對于抑制RA、SLE等自體免疫性疾病都可能起到促進(jìn)作用。靶向CD22治療免疫性疾病的相關(guān)機(jī)制，也在由協(xié)和主導(dǎo)的中國抗體核心產(chǎn)品SM03的Phase II實(shí)驗(yàn)中得以看到。

SM03：CD22靶向的RA治療新選擇

      根據(jù)公司招股說明書介紹，SM03是全球首款及唯一一款用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床階段抗CD22單克隆抗體藥物，是潛在同類靶點(diǎn)中首創(chuàng)在研藥物，有別于其他用作治療RA的常規(guī)生物制品（例如以TNF-α、IL-6、IL17及CD20為靶向的單克隆抗體）。SM03目前在中國進(jìn)行RA適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)，該公司計(jì)劃將于2019年年底前完成受試患者的招募。

       SM03是一種新型B細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，能夠在一個(gè)特定表位上結(jié)合CD22以誘導(dǎo)CD22與BCR的共定位，如下圖所示，CD22從順式結(jié)合到反式結(jié)合共定位促進(jìn)CD22對BCR介導(dǎo)信號(hào)的抑制功能，從而調(diào)節(jié)B細(xì)胞活性。

       體外試驗(yàn)顯示，SM03能夠給抑制B淋巴細(xì)胞生長、引起細(xì)胞凋亡和ADCC效應(yīng)，在體內(nèi)會(huì)適度減少外周B細(xì)胞的耗竭。

       截至目前，SM03已經(jīng)完成4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在中國還有兩項(xiàng)有關(guān)RA及NHL的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。在這些臨床試驗(yàn)中，SM03作為單一療法或結(jié)合背景標(biāo)準(zhǔn)療法被用以評(píng)估安全性、耐受性、PK及臨床活動(dòng)性。截止2018年底，6項(xiàng)臨床試驗(yàn)共計(jì)有365名成年患者接受SM03治療。SM03與背景甲氨蝶呤聯(lián)用用于治療活動(dòng)性RA療效顯著，可降低疾病活動(dòng)度、改善臨床癥狀及改善機(jī)體功能。與Rituximab及Infliximab發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)相比，SM03在輸液反應(yīng)、嚴(yán)重不良實(shí)踐、嚴(yán)重感染及惡性腫瘤方面均表現(xiàn)出更好的安全性。

       在協(xié)和開展的Phase II評(píng)估了SM03相對于安慰劑治療中度至重度RA患者的療效與安全性。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在第12周觀察到了顯著的ACR20應(yīng)答，第24周，SM03治療組的ACR20應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（65.3%與56.9%及34%相比）。SM03的ACR50應(yīng)答率（44.9%與29.4%及17%相比）及ACR70應(yīng)答率也更高（18.4%與9.8%及4.3%相比）。SM03治療組的第24周EULAR應(yīng)答率高于安慰劑組（75.5%與70.6%及40.4%相比）。患者報(bào)告的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)與腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善也較為顯著。

       SM03的前期研究成果，不少已經(jīng)公開發(fā)表。公司預(yù)計(jì)2019年底完成SM03 RA Phase III臨床試驗(yàn)的患者招募，計(jì)劃于2020年下半年向NMPA申請針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的SM03NDA，還計(jì)劃在澳大利亞通過橋接臨床試驗(yàn)來開始SM03的全球開發(fā)。SM03其余適應(yīng)癥，包括NHL、SLE、SS的臨床試驗(yàn)也都在推進(jìn)中，包括商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的高級(jí)管理層人員也將于2019年底前到任。

SN1011：BTK抑制劑的免疫性疾病開發(fā)

        公司的另一個(gè)主打產(chǎn)品是三代BTK抑制劑SN1011。BTK抑制劑針對腫瘤適應(yīng)癥的開發(fā)被關(guān)注較多。從作用機(jī)制上看，當(dāng)B細(xì)胞受體受到刺激，級(jí)聯(lián)事件會(huì)導(dǎo)致BTK活化，進(jìn)而導(dǎo)致一系列事件，包括：1）B細(xì)胞抗原遞呈、B細(xì)胞增殖及不同細(xì)胞因子釋放，2）自身抗體獨(dú)立產(chǎn)生，3）對抗某些抗原的免疫復(fù)合物通過Fc-受體觸發(fā)骨髓細(xì)胞，導(dǎo)致BTK活化， 4）細(xì)胞因子及其他炎癥介質(zhì)釋放，造成器官損傷。

       SN1011抑制BTK活化，阻止相關(guān)自體免疫反應(yīng)導(dǎo)致的器官損傷等級(jí)聯(lián)事件。在用于RA的小鼠CAIA模型中，低至1.67mg/kg劑量的SN1011在長達(dá)14天內(nèi)有效抑制炎癥反應(yīng)。在小鼠MRL/lpr紅斑狼瘡模型中，也顯示出SN1011以劑量依賴的方式有效抑制疾病發(fā)生。

       目前SN1011已經(jīng)完成全部臨床前研究，在澳大利亞已經(jīng)準(zhǔn)備開始臨床研究，計(jì)劃于2019年年底之前在澳洲完成健康受試者的I期FIH給藥研究，以于2020年中前取得最終研究報(bào)告，并于2019年第四季度向中國國家藥品監(jiān)督管理局遞交IND。

RA: 中國的藍(lán)海市場和耐藥機(jī)會(huì)

      包括SM03，中國抗體幾個(gè)產(chǎn)品的主打適應(yīng)癥都是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)A。醫(yī)藥行業(yè)的細(xì)分市場中，有幾個(gè)適應(yīng)癥是西方亮東方不亮，RA是其中的典型。在歐美市場中，RA是腫瘤之外最大的適應(yīng)癥。已被國內(nèi)Biosimilar企業(yè)追成紅海的單抗6大品種，包Enbrel、Remicade以及藥王Humira，均是針對RA適應(yīng)癥，這還不包括Rituxan也獲批的RA適應(yīng)癥。

       RA市場在中國過去一直沒做起來，原因較為復(fù)雜，非致命疾病的支付意愿不足是一個(gè)方面，但更主要的應(yīng)該還是MNC沒太大意向深耕該適應(yīng)癥的中國市場，無論是醫(yī)生教育、準(zhǔn)入政策或是定價(jià)策略，畢竟發(fā)達(dá)國家的low hanging fruit已經(jīng)吃到撐。在此狀況下，中國的local pharma對此跟進(jìn)意愿也不強(qiáng)烈。

       不過近年的趨勢顯示，隨著原研產(chǎn)品降價(jià)，本土Biosimilar產(chǎn)品上市，RA診斷的改善以及患者支付能力和意愿的提升，越來越多的新批準(zhǔn)生物制劑可能不斷提升RA市場的熱度。

       中國抗體在研的幾個(gè)RA產(chǎn)品，主要定位針對的都是臨床TNF-α治療耐藥患者。靶向TNF-α單抗藥物巨大的銷售額，很容易對這個(gè)市場的認(rèn)知產(chǎn)生迷惑。雖然臨床TNF-α靶向治療RA療效顯著，但是市場，大約有20%到40%的患者，對于TNF-α抑制劑的治療改善十分有限，ACR20改善不足20%。某些醫(yī)生和指南會(huì)建議患者更換另一種TNF-α抑制劑進(jìn)行治療，但統(tǒng)計(jì)顯示，在首個(gè)TNF-α抑制劑耐藥后，第二種TNF-α耐藥應(yīng)答不足的概率會(huì)顯著提升。有鑒于此，對于TNF-α抑制劑耐藥患者而言，開發(fā)全新的治療藥物勢在必行。

EULAR response following treatment with one or two TNF inhibitors. Data from Navarro et al. (圖片來源：ArthritisRes Ther. 2009;11 Suppl 1:S1. doi: 10.1186/ar2666. ）

       中國抗體的產(chǎn)品開發(fā)也是瞄準(zhǔn)的這個(gè)方向。公司認(rèn)為，SM03等在研產(chǎn)品不僅可以占領(lǐng)對傳統(tǒng)療靶點(diǎn)無效和長期用藥產(chǎn)生耐藥性的患者群體市場，憑借在II期臨床表現(xiàn)出的安全性優(yōu)勢，還有望占據(jù)傳統(tǒng)靶點(diǎn)現(xiàn)有市場的部分份額。

總結(jié)

       迄今為止，中國雖然新老藥企眾多，但無論是傳統(tǒng)藥企，亦或是新興的生物技術(shù)公司公司，真正重點(diǎn)發(fā)力免疫性疾病領(lǐng)域的寥寥無幾。中國抗體憑借公司和團(tuán)隊(duì)多年的經(jīng)驗(yàn)，專注免疫性疾病的RA、SLE、SS等重大適應(yīng)癥，尤其獨(dú)辟蹊徑，避開TNF-α等擁擠傳統(tǒng)賽道，以B淋巴細(xì)胞為切入點(diǎn)，令人耳目一新。挑戰(zhàn)自然是不小的，因此我們也希望公司能夠披荊斬棘，為中國免疫性疾病藥物研發(fā)踏出一條全新的征途。

參考文獻(xiàn)

[1] Dorner T, Radbruch A, Burmester GR. B-cell-directed therapies forautoimmune disease. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(8):433-41. doi:10.1038/nrrheum.2009.141.

[2] Clark EA, Giltiay NV. CD22: A Regulator of Innate and Adaptive BCell Responses and Autoimmunity. Front Immunol. 2018;9:2235. doi:10.3389/fimmu.2018.02235.

[3] Rubbert-Roth A, Finckh A. Treatment options in patients withrheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review.Arthritis Res Ther. 2009;11 Suppl 1:S1. doi: 10.1186/ar2666.

[4] Zhao Q, Chen X, Li J, Jiang J, Li M, Zhong W, et al.Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Preliminary Observations for ClinicalActivity and Safety of Multiple Doses of Human Mouse Chimeric Anti-CD22Monoclonal Antibody (SM03) in Chinese Patients with Systemic LupusErythematosus. Clin Drug Investig. 2016;36(11):889-902. doi:10.1007/s40261-016-0426-7.

[5] Dorner T, Goldenberg DM. Targeting CD22 as a strategy fortreating systemic autoimmune diseases. Ther Clin Risk Manag. 2007;3(5):953-9.

[6] 中國抗體制藥公司招股章程申請草擬版本