2023年11月8日, 復旦大學附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院黃荷鳳院士團隊在《循環》（Circulation）雜志上發表題為《多囊卵巢綜合征增加心血管炎癥和缺血性心臟損傷》（Polycystic Ovary Syndrome Fuels Cardiovascular Inflammation and Aggravates Ischemic Cardiac Injury）的黃荷合征研究論文。鑒于近年來年輕女性患者的鳳院急性心肌梗死發病率逐年上升的臨床問題，本研究團隊創新性地提出“多囊卵巢綜合征（PCOS）可能存在的士團示多損傷慢性炎癥狀態而增加心血管疾病風險”的假說。本研究通過多種動物模型（包括共生模型）研究發現，隊首的心PCOS實驗鼠存在炎性細胞的次揭巢綜骨髓-脾臟-心臟遷移，結合臨床PCOS患者的囊卵隊列研究結果，創新性地提出了PCOS患者心血管病（CVD）高風險發生機制中以慢性炎癥為特征的血管新機非代謝依賴機制。
多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是炎性育齡期女性最常見的生殖內分泌疾病之一，臨床表現高度異質性，黃荷合征主要以高雄激素、鳳院排卵異常和卵巢多囊樣改變為特征，士團示多損傷常伴發肥胖、隊首的心胰島素抵抗、次揭巢綜糖代謝和脂質代謝異常等。囊卵以往研究更多地關注PCOS的血管新機生殖障礙及其機制。
近年來，女性心血管健康管理成為領域內重要議題，尤其是PCOS與CVD患病風險的相關性受到廣泛關注。隨著近二十年來年輕女性患者的急性心肌梗死發病率逐年上升，國內外同行提出根據性別特異性的危險因素制定心血管病診療指南的必要性。以往研究認為，PCOS患者合并的肥胖、糖脂代謝異常等因素可能是導致CVD風險增加的主要原因，但流行病學研究發現排除這些傳統危險因素后，PCOS仍然是CVD的獨立風險因素，這一現象提示，PCOS患者心血管疾病易感性可能存在非代謝依賴的原因和機制。
研究人員首先建立了孕期抗繆勒管激素(PAMH)處理的無代謝異常PCOS小鼠，通過心肌轉錄組測序發現，PCOS小鼠心肌中上調最顯著的基因集是炎癥反應通路。結合單細胞測序數據，上調的top基因主要為心臟巨噬細胞標記基因，進一步流式細胞實驗證實PCOS小鼠心臟中巨噬細胞顯著增加。
心臟巨噬細胞增多可能來源于心臟駐留巨噬細胞增殖或循環單核細胞分化。為了探究PCOS小鼠心臟巨噬細胞增多來源問題，研究人員分別建立了CD45.1和CD45.2小鼠及ZsGreen+和ZsGreen-小鼠共生模型，予以特異性標記外周血單核細胞，示蹤單核細胞來源的心肌巨噬細胞數量，發現PCOS小鼠心臟表現出更高數量的單核細胞衍生巨噬細胞，提示PCOS小鼠心臟巨噬細胞增多來源于外周循環。
進一步，研究人員探討了PCOS小鼠循環單核細胞增加的來源。團隊發現PCOS小鼠骨髓及脾臟存在著交感活性亢進，其中骨髓交感興奮會促進骨髓造血干細胞和祖細胞向血中釋放，脾臟交感興奮通過激活NF-kB促進血管細胞粘附分子1（Vcam1）增加，Vcam1的增加促進骨髓來源造血干細胞/祖細胞在脾臟的粘附和駐留，從而促進脾臟單核細胞生成及釋放入血增加，介導了心肌和血管巨噬細胞數量累積，導致嚴重的心血管損傷。當通過6-羥多巴胺（6-OHDA）介導的化學交感神經消融后, 以上表型與對照小鼠趨于接近。以上結果提示PCOS小鼠骨髓交感神經張力的增加促進髓系祖細胞動員至脾臟，增加脾臟單核細胞生成和外周循環單核細胞數量。
為了證實上述動物研究發現，研究人員利用正常育齡期女性和多囊卵巢綜合征患者隊列，通過橫斷面研究比較發現，多囊卵巢綜合征患者存在血漿去甲腎上腺素水平和循環炎癥細胞（總單核細胞、炎癥性單核細胞）數量的增加，提示PCOS患者存在交感神經張力增加及慢性低度炎癥狀態。
為進一步探索PCOS存在的全身慢性炎癥狀態對心血管疾病的影響，研究人員利用PCOS小鼠及大鼠模型構建動脈粥樣硬化及心肌梗死（MI）模型。結果提示，與對照組相比，PCOS顯著促進動脈斑塊內炎癥浸潤負荷，增加斑塊面積和發展；PCOS顯著增加梗死心肌組織中促炎型單核細胞及巨噬細胞浸潤，阻礙心肌修復并惡化心臟功能。
綜上，研究人員利用多個物種及特異性基因敲除動物反復驗證“PCOS存在的慢性炎癥狀態增加心血管疾病風險“的假說，創新性地發現PCOS通過促進脾臟單核細胞生成，介導心肌巨噬細胞數量累積，導致更嚴重的心血管損傷，為PCOS 患者CVD風險增加提供了非代謝依賴的全新機制。上述結果提示在臨床實踐中， PCOS患者心血管健康的管理除了關注糖脂代謝異常等傳統因素外，慢性炎癥狀態亦應得到重視。
多囊卵巢綜合征起源的心血管損傷新機制
復旦大學附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院黃荷鳳院士、吳琰婷、金麗教授為該論文共同通訊作者。復旦大學附屬婦產科醫院/生殖與發育研究院高玲博士、上海交通大學醫學院趙怡超博士、浙江大學醫學院吳海燕博士為該文的共同第一作者。該工作得到了浙江大學“一帶一路”國際醫學院盛建中教授的大力支持和幫助。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/journal/circ
【院士點評】韓雅玲（中國工程院院士）
心血管疾病（CVD）是影響國民生命健康的重大疾病，且漸趨年輕化，降低CVD等慢病發生及過早死亡是國家戰略需求。近二十年來，相較于年輕男性，年輕女性患者的急性心肌梗死發病率也在逐年上升，根據性別制定特異性CVD的診治方案逐漸成為心血管健康管理領域內重要共識。然而，除了目前研究較為深入的傳統CVD高風險因素如糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、高血壓等外，女性CVD存在著特有的風險因素，需要引起重視，其發病機制亟待深入研究。
多囊卵巢綜合征（PCOS）是年輕女性患者最常見的生殖內分泌疾病，影響約10%-20%的年輕女性。除了生殖健康外，流行病學研究顯示PCOS患者存在更高的CVD風險，PCOS合并冠心病表現更顯著的冠狀動脈病變，提示PCOS可能是年輕女性CVD攀升的重要原因之一。流行病學研究還發現PCOS是女性CVD發生的獨立風險因素；大量的PCOS患者，尤其在我國，并不表現出明顯的糖代謝和脂代謝異常。因此，CVD發生風險的非代謝性因素及其發生機制開始受到臨床和基礎研究領域的重視。
近日生殖醫學專家黃荷鳳院士團隊于Circulation上發表重要研究成果Polycystic Ovary Syndrome Fuels Cardiovascular Inflammation and Aggravates Ischemic Cardiac Injury。該團隊基于上述重要臨床問題，首先利用臨床PCOS隊列，發現矯正糖脂代謝等相關混雜因素后，PCOS患者仍呈現（1）血漿中去甲腎上腺素水平升高，（2）循環炎癥細胞（總單核細胞、炎癥性單核細胞）增高，（3）脾臟體積顯著增大，提示PCOS患者存在交感神經激活及慢性低度炎癥狀態。隨后，研究人員構建了無代謝異常的PCOS小鼠模型，證實PCOS小鼠中存在著過度的交感興奮及髓外單核細胞生成增多，并導致單核細胞在血管及心肌組織中的浸潤增加。同時利用多個物種、多種基因敲除鼠及共生模型進行表型及機制研究，發現PCOS患者CVD風險增加的重要機制是慢性炎癥反應增加。其主要過程是PCOS交感神經過度興奮促進脾臟單核細胞生成，介導心肌和血管巨噬細胞數量累積，導致嚴重的心血管損傷。該過程的發現闡明了PCOS 患者CVD風險增加的以慢性炎癥為特征的非代謝依賴機制。
所有疾病機制的研究，都是為治療提供新的思路和理論基礎。黃荷鳳院士團隊在該研究中創新性地從生殖內分泌臨床視角，首次發現卵巢-脾臟-心肌血管對話軸，其功能紊亂是介導PCOS患者心血管風險增加的關鍵機制，將為年輕女性心血管病的創新干預措施制定提供重要理論依據，有望推動不同于傳統心血管保護策略的開發，助力年輕女性患者CVD防控，這些重要的結論將為制定針對性別差異的CVD指南提供非常新穎的觀點和重要的依據。
制圖：實習編輯：責任編輯：張欣馳
