作者：哲武子卿
近日，近年進展Cornea雜志刊登發表了德國Novaliq GmbH公司參與完成的內干環孢素A無水滴眼液CyclASol 0.1%治療干眼癥的一項2b/3期臨床試驗的積極結果。
另有數據顯示，眼癥藥物恒瑞制藥于2019年底從Novaliq公司獲得了CyclASol 0.1%中國地區的治療開發權，并于2020年底啟動了本品的臨床臨床申報（研發代號：SHR8058）。
本文以此為契機，試驗對Pubmed數據庫中檢索到的近年進展近三年內發表的新型干眼癥治療藥物的臨床試驗進行了梳理，并對重點品種進行了擴展檢索與評價。內干
PART1 檢索與分析方法
數據庫：Pubmed
檢索式：(("DRY EYES"[Title/Abstract] OR "DRY EYE"[Title/Abstract] OR "EYE DRYNESS"[Title/Abstract]) AND (RANDOMLY[Title/Abstract] OR RANDMISED[Title/Abstract] OR RANDOMIZED[Title/Abstract])) AND (PHASE[Title/Abstract])
納入標準：藥物干預的眼癥藥物臨床試驗或其二次分析（如pooled分析、post-hoc分析與meta 分析等）；發表時間≥2018年。治療
PART2 臨床試驗梳理與重點品種簡介
01 環孢素類眼科藥物
1. 環孢素A無水滴眼液CyclASol
John D Sheppard et al.[1]在328名干眼癥患者中開展的臨床一項為期12周的2b/3期多中心、隨機化、試驗驗證性、近年進展雙盲、內干安慰劑對照試驗結果顯示，眼癥藥物CyclASol 0.1%就第4周的總角膜熒光染色得分這一主要終點而言優于賦形劑對照(Δ -0.8; 95% CI： -1.3 to -0.4; P = 0.0002)。這一差異在試驗的第二周后即達到統計學顯著性水平，且一直保持至試驗結束時。該試驗的次要終點（OSDI，眼表疾病指數）未達統計學顯著性(P = 0.2634)。然而治療4周后，CyclASol 0.1% 對眼部干燥的改善效果統計學顯著性地優于賦形劑對照 (Δ -4.783; 95% CI： -9.129 to -0.438; P = 0.0311)。
David L Wirta et al[2]在207名干眼癥患者中開展的一項為期16周的2期多中心、隨機化安慰劑對照的雙盲試驗結果顯示，在為期16周的治療過程中，CyclASo與賦形劑對照及Restasis相比，均可持續降低角膜與結膜染色，而且第14天即可起效。混合效應的模型分析結果顯示，CyclASol對總角膜染色、中心角膜染色與結膜染色的改善效果均統計學顯著性地優于賦形劑對照，而且對OSDI的改善效果也統計學顯著性地優于賦形劑對照。各治療組均少有眼部不良反應的發生。
另據Novaliq公司于2021年8月中旬發布的公告，CyclASol是該公司采用其EyeSol專利技術開發的一種無水滴眼液，除了已經公布結果的這項ESSENCE-1試驗，另一項代號為ESSENCE-2的3期隨機化安慰劑對照雙盲試驗也于8月中旬完成了834名受試者的招募，有望于今年第4季度獲得試驗結果。
2. 環孢素眼用凝膠（CyclAGel）
Wen-Yan Peng et al[3]在240名干眼癥患者中開展的一項為期12周的2期探索性、多中心、單盲、隨機化、陽性對照試驗結果顯示，在為期12周的治療過程中，CyclAGel能持續改善眼部干燥等分、角膜熒光素染色、淚膜破裂時間與Schirmer試驗得分，但對基線進行校正后，CyclAGel與Restasis的組間差異無統計學顯著性，而且全分析集的結果與符合方案集一致。此外，每個CyclAGel治療組 (0.05%/QD, 0.05%/BID, and 0.1%/QD)的效果優于Restasis ，其中，以CyclAGel 0.05%/QD的效果最為顯著。各組治療過程中均少有眼部不良反應的發生，且未見嚴重的藥物相關不良反應。
該項試驗由中山大學中山眼科中心國家重點眼科實驗室牽頭，北京醫院、河南眼科醫院等多家國內機構參與，但無企業研究人員參與其中。也未檢索與環孢素眼用凝膠相關的其他臨床試驗或商業化信息。
3. 環孢素A/海藻糖復方滴眼液
Jeongah Shin et al.[4]在中至重度干眼癥患者中開展的一項為期12周的2期 多中心、隨機化、雙盲、平行、安慰劑對照試驗結果顯示，HU00701 (0.01% 環孢素A + 3% 海藻糖), HU007 (0.02% 環孢素 A + 3% 海藻糖)均具有良好的安全性，HU007可有效地降低中至重度干眼癥患者的角膜染色評分。就全分析集而言，HU00701 (0.01% 環孢素A + 3% 海藻糖)、HU007 (0.02% 環孢素 A + 3% 海藻糖)與對照組的角膜染色評分從基線到治療12周時的變化情況（主要終點）無統計學顯著性的組間差異，治療12周后僅角膜破裂時間在安慰劑對照組與HU00701之間的組差異具有統計學顯著性。共15名患者報道了20次不良反應，但其發生率無統計學顯著性的組間差異。試驗室檢測、生命體征與體驗結果在整個研究過程中未見顯著變化。
該項試驗的研究人員均來自于韓國的研究機構，暫未檢索到與受試藥物商業化有關的信息。
4. 環孢素0.05%納米乳（CN）
Chang Hyun Park et al.[5]在干眼癥患者中開展的一項為期12周的4期多中心、隨機化、單盲、活性藥物對照平行組試驗結果顯示，環孢素0.05%納米乳（CN）與環孢素0.05%乳劑（CE）及地夸磷索治療組治療12周后角結膜染色相對于基線均有統計學顯著性，變化值依次為-6.60、-5.28與-6.63，證實了CN與CE相比的非劣性 (95% CI： -0.15 to 2.80, Δ>-2.88)。治療12周后的組間比較結果顯示，CN組的結膜染色評分降低幅度顯著高于CE組。而CN組與地夸磷索的組間比較結果顯示，CN組的淚膜破裂時間與Schirmer試驗結果均有持續而統計學顯著性的改善，而地夸磷索組淚膜破裂時間在第12周才出現統計學顯著性的改善，Schirmer試驗結果僅在第4周出現較為短期的改善。
該項試驗所用的環孢素0.05%納米乳已在韓國上市，商品名為Cyporin N（Taejoon, Seoul, Korea）。
5. 環孢素0.09%納米滴眼液（OTX-101）
Melissa Toyos et al[6]在干眼癥患者中開展的一項為期84天的2b/3期隨機、雙盲試驗的匯總分析結果顯示，治療84天后，OTX-101與賦形劑對照組內Schirmer試驗結果較基線的變化值≥10mm的受試者人數（比例）分別為30 (22.6%)與12 (10.6%, P = .0168)，平均變化值分別為5.5 ± 8.0與3.6±6.0 mm ( P = .0405)。治療過程中觀察到的不良反應大都為輕度，而且無需進行治療。
John Sheppard et al.[7]在745名角結膜干燥癥患者中開展的一項為期12周的3期 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（+為期1年的開放標簽擴展試驗）結果顯示，治療12周后，OTX-101治療組與賦形劑對照組內Schirmer試驗得分相對于基線的變化值≥10mm受試者人數（比例）分別為76 (20.5%)與42 (11.3%) (P=0.0005)。而且，OTX-101對結膜染色評分的改善效果顯著優于賦形劑對照， (相對基線的變化值的最小二乘平均值分別為 -1.65 [0.12]與-1.12 [0.12], P=0.0013)，且者中心角膜澄清的受試者所占比例也統計學顯著性地高于后者(222 [64.0%] vs. 199 [55.3%], P=0.0179)。隨后為期1年的安全性擴展試驗中，大部分不良反應均呈輕度，其中，給藥部分疼痛為最常見的不良反應(17 [13.2%] vs. 42 [32.6%])。視力檢查、眼內壓檢查、裂隙燈檢與眼底檢查均未見安全性問題。
Damien F Goldberg et al.[8]在744名干眼癥患者中開展的一項為期84天的3期隨機化、多中心、安慰劑對照、雙盲試驗結果顯示，治療84天后，OTX-101組內Schirmer試驗得分相對于基線的上升值≥10mm的受試者顯著高于安慰劑對照組(16.6% vs9.2%; P < 0.001)。OTX-101組相對于安慰劑對照組的角膜染色 (第28、56與84天)與結膜染色 (第56與84天)均有顯著改善。OTX-101與安慰劑對照組的整體癥狀得分相對于基線均有顯著降低（降低約30%），但未見顯著的組間差異。OTX-101 0.09%具有良好的安全性與耐受性，治療過程中發生的不良反應均呈輕度。
此前，OTX-101已于2018年8月獲FDA批準商品名，Cequa，持證商為Sun Pharmaceuticals。
6. 環孢素0.05%眼用乳劑（CsA OE）
Di Chen et al.[9]在240名中至重度中國干眼癥患者中開展的一項為期3個月的3期多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照結果顯示，各隨訪時間點CsA OE的總有效率均統計學顯著性地優于賦形劑對照，其中治療3個月后兩組的總有效率分別為 70.6% 與27.8%。CsA OE組的干眼癥狀與OSDI分別從第28天與第7天開始可見顯著改善 (P均 < .05)。第56天與第84天CsA OE 組的OSDI均顯著優于安慰劑對照 (P = .0061，<.001)。CsA OE 組與安慰劑對照組的藥物相關性不良反應分別為5%與2.5% (P = .4061)，其中以眼部疼痛最為常見，且均呈輕至重度，而視力、眼內壓或生命體征均未見有害的影響。
雖然該項試驗所用的受試藥物與Restasis同為環孢素0.05%眼用乳劑，但無公開數據表明有制藥企業參與或資助了該項試驗。
7. 0.1%環孢素陽離子眼用乳劑（CsA CE）
Andrea Leonardi et al.[10]對納入總共734名中至重度干眼癥患者、為期6個月的3期臨床試驗進行的匯總分析結果發現，接受 CsA CE治療的總人群、重度干眼癥患者與合并重度干眼癥患者的Sjogren氏綜合征患者成為CFS-OSDI應答者的可能性顯著高于接受賦形劑干預的受試者，其OR值依次為OR 1.66( 95% CI：1.11~2.50; P=0.015)、1.80 (95CI：1.04~ 3.19; P=0.038)與3.37 (95CI：1.20~11.19; P=0.030)。但就Sjogren綜合征的總人群而言，組間差異無統計學顯著性 (OR 1.77，95% CI 0.89~3.66; P=0.109)。此外，與賦形劑相比，CsA CE還能在治療的第6個月顯著降低中位人白細胞抗原-DR表達量 (P=0.002)。
本試驗所用的活性受試物即為參天制藥的Ikervis。
02 鼻腔給藥的伐蘭克林
Jeffrey Nau et al.[11]在健康志愿者中開展的為期15的天1期隨機化、開放標簽、單中心、雙向交叉試驗結果顯示，伐蘭克林0.12mg鼻噴霧劑單劑量給藥后的全身暴露水平峰值（平均血漿Cmax）為0.34 ng/mL，其中位達峰時間Tmax為2.0h。相比之下，伐蘭克林1 mg單劑量口服給藥的上述兩個參數值分別為4.63 ng/mL與3.0 h。伐蘭克林0.12mg鼻噴霧劑單劑量給藥后的暴露水平 (Cmax) 與總暴露水平 (AUC0-∞) 分別相當于1mg口服給藥的7.0%與7.5%。
另據該臨床試驗第一作者單位Oyster Point Pharma, Inc.所披露的信息，該公司開發的用于治療干眼癥的伐蘭克林鼻噴霧劑已經完成3期臨床，其NDA審評正在進行中，預期的PDUFA為2021年10月中旬。
03 玻璃酸鈉相關眼科藥品
1. 不含防腐劑的玻璃酸鈉/硫軟骨素滴眼液（SH/CS-PF）
Filiberto García-Félix et al.[12]在干眼癥患者中開展的一項4期多中心、前瞻性、雙盲試驗結果顯示，分別治療90天后，SH/CS-PF、Systane® Ultra (PEG/PG)與Systane®Ultra PF (PEG/PG-PF)組受試者的杯狀細胞平均密度分別較基線上升28.4%、21.4%與30.8%，其組間差異無統計學顯著性。上述三個干預組內出現0-I級鱗狀上皮化生的受試眼所占比例依次為85.5%、87.9%與93.2%)。淚膜破裂時間(依次較基線延長1.24 ± 2.3s、1.27 ± 2.4s與1.39 ± 2.3s)、OSDI得分 (依次較基線下降-8.81 ± 8.6、-7.95 ± 9.2與-8.78 ± 9.8)與Schirmer試驗結果（依次較基線上升1.38 ± 4.9、1.50 ± 4.7與2.63 ± 5.9）亦見有相似的改善，但未觀統計學顯著性的組間差異。各組均未見顯著的安全性或耐受性問題。
該項試驗所用SH/CS-PF是由墨西哥Laboratorios Sophia公司提供的Humylub®Ofteno PF。
2. 玻璃酸鈉/海藻糖滴眼液
Serge Doan et al.[13]在105名中至重度干眼癥患者中開展的一項為期84天的3期隨機化、對照、單盲、多中心試驗結果顯示，治療84天后，玻璃酸鈉/海藻糖組內OSDI<19的受試者所占比例顯著高于玻璃酸鈉組 (78.8% versus 58.5%; p = .025)。
該項試驗獲得了法國Laboratoires Théa的資助，該公司正在對海藻糖系列產品進行開發。
04 RASP抑制劑reproxalap
David Clark et al.在300名干眼癥患者中開展的一項為期12周的2b期隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗[14]結果顯示，在為期12周的治療過程中，reproxalap對干眼癥體征與癥狀的改善效果呈現出劑量依賴性。其中，最顯著的癥狀性改善見諸于眼部干燥(0.25%, P = .047)，而最顯著的客觀性改善則見諸于鼻區熒光素染色 (0.25%, P = .030)。0.25% reproxalap組內報告干燥得分為0的受試者人數顯著高于安慰劑對照組(P = .012)。基線后第2周的首次訪視即可見綜合干眼癥癥狀的改善 (0.25%, P < .0001)。安全性指標未見顯著改善。
根據Aldeyra公司的公告，Reproxalap用于治療干眼癥的適應證目前的最高臨床研究階段就是2b期，而該藥用于治療過敏性結膜炎的臨床開發已經完成一項3期臨床試驗。該項納入了318名受試者的平行組、雙盲、隨機化3期臨床試驗[15]結果顯示，Reproxalap能有效地緩解過敏性結膜炎患者的眼部瘙癢癥狀。
Aldeyra公司表示，FDA目前尚未批準可同時用于治療過敏性結膜炎與干眼癥的藥物。
05 氯替潑諾0.25%滴眼液（KPI-121 0.25%）
Michael Korenfeld et al[16]對納入了2868名干眼癥患者的2期、3期臨床試驗進行的匯總分析發現，給藥部分疾病是最常見的不良反應，KPI-121 0.25%治療組與安慰劑對照組內的發生率分別為5.2%與4.4%。KPI-121 0.25%組其他不良反應的發生率均≤0.8%。KPI-121 0.25%治療組與安慰劑對照組與糖皮質激素相關的眼內壓升高的不良反應發生率較低（0.6% vs 0.2%）。
KPI-121由Kala公司開發，已于2020年10月獲FDA批準，商品名為EYSUVIS，且是FDA批準的首個干眼癥短期治療藥物。
06 重組人神經生長因子滴眼液（rhNGF）
Marta Sacchetti et al.[17]在40名中至重度干眼癥患者中開展的一項為期28天的2a期前瞻性、開放標簽、多劑量試驗結果顯示，兩種劑量的rhNGF均具有良好的安全性與耐受性。共29名受試者至少發生一次不良反應，其中11名受試者至少發生一次藥物相關性不良反應。兩組干眼癥癥狀與眼表損傷的頻率與嚴重程度均有顯著改善，而淚液功能僅在高劑量組可見改善。
07 重組脫氫核糖核酸（DNase）滴眼液
Christine Mun et al.[18]在淚液缺乏型干眼癥患者中開展的一項為期8周的1/2期的安慰劑對照的隨機化試驗結果顯示，DNase治療組與安慰劑對照組的耐受性及不良反應特征相似，僅DNase治療組的角膜染色在治療8周后可見相對于基線的統計學與臨床顯著性的下降，而且OSDI相對于基線也有顯著性的下降（中位下降值為27.3）。
該項試驗所用的受試藥物即為Genentech的Pulmozyme，Genentech還為該項試驗提供了資金支持。
08 非全身性激酶抑制劑TOP1630滴眼液
Mike Taylor et al.[19]在干眼癥患者中開展的一項為期28天的2期 隨機化、雙盲、平行組試驗結果顯示，TOP1630具有良好的安全性與耐受性，可且有效地治療干眼癥的體征與癥狀。治療過程中，未見嚴重的不良反應，也未有受試者因為不良反應而撤出。滴眼舒適度評分結果顯示，TOP1630具有良好的舒適度，且與安慰劑具有可比性。TOP1630對眼部不適、砂礫感/異物感、最差干眼癥癥狀與眼部疼痛的改善效果優于安慰劑對照，而且對總眼表、總角膜與總結膜熒光素染色的改善效果也優于安慰劑對照。
本品由英國的TopiVert公司進行開發。此外，歐康維視生物醫藥（上海）有限公司與珠海億勝生物制藥有限公司于7月27日聯合提交臨床試驗申請的OT202滴眼液也是一種酪氨酸激酶抑制劑類干眼癥藥物。
PART3 小結
本文的分析結果發現，近三年內發表臨床試驗結果的新型干眼癥藥物包括：
已經獲批上市的眼科藥物：環孢素0.05%納米乳、環孢素0.09%納米滴眼液（OTX-101）、環孢素0.05%眼用乳劑、不含防腐劑的玻璃酸鈉/硫軟骨素滴眼液（SH/CS-PF）、氯替潑諾0.25%滴眼液（KPI-121 0.25%）
NDA審評中的眼科藥物：鼻腔給藥的伐蘭克林。
處于3期臨床試驗階段的眼科藥物：CyclASol、玻璃酸鈉/海藻糖滴眼液。
處于2期或更早階段的臨床試驗階段的眼科藥物：環孢素眼用凝膠（CyclAGel）、環孢素A/海藻糖復方滴眼液、reproxalap、重組人神經生長因子滴眼液（rhNGF）、重組脫氫核糖核酸（DNase）滴眼液、非全身性激酶抑制劑TOP1630滴眼液。
需要指出的是，由于本文以PUBMED中公布的臨床試驗為基礎與線索，而且對臨床試驗的類型予以了嚴格的限制，對于處于臨床試驗階段的藥物的篩選難免會有所遺漏，還望廣大讀者不吝補充。
參考文獻：
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來源：新浪醫藥。
