來自美國圣猶大兒童研究醫院的研究研究人員正在測試一種名為嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T細胞）的癌癥免疫療法。作為一種免疫細胞，發現T細胞幫助對抗感染和疾病，細響如癌癥。胞衰科學家們想知道是竭影什么控制了T細胞的持久力。

在一項新的研究研究中，這些研究人員使用了來自一項稱為SJCAR19的發現臨床試驗的樣本，這是細響首個在圣猶大兒童研究醫院開展的CAR-T細胞治療臨床研究。利用這些臨床數據，胞衰他們能夠確定為什么CAR-T細胞療法的竭影效果會隨著時間的推移而減弱。相關研究結果發表在2021年11月30日的研究Cell Reports期刊上，論文標題為“CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia”。發現

T細胞會出現衰竭。細響當這種情形發生時，胞衰免疫系統的竭影抗癌反應會受到限制。科學家們一直在爭論到底是T細胞的持續存在還是它們的衰竭阻止了CAR-T細胞療法的作用。

為了更深入地了解與CAR-T細胞分化相關的分子特征，這些作者在急性淋巴細胞白血病（ALL）患者輸注中的靶向CD19的CD8+ CAR-T細胞進行了縱向全基因組DNA甲基化分析。他們報告說，CAR-T細胞在效應物相關基因上經歷了快速和廣泛的抑制性DNA甲基化重編程。CAR-T細胞在輸注后的變化進一步表現為與記憶潛力相關的基因（如TCF7和LEF1）受到抑制，以及與DNA甲基化特征相關的基因（如CX3CR1、BATF和TOX的去甲基化）受到抑制，這標志著向衰竭祖細胞T細胞（exhaustion-progenitor T cell）過渡。因此，CAR-T細胞經歷了與衰竭相關的DNA甲基化程序，因此阻止這一過程可能是提高CAR-T細胞療效的一種有吸引力的方法。

圖片來自Cell Reports, 202, doi:10.1016/j.celrep.2021.110079

總體而言，這些作者發現一種表觀遺傳學程序控制著T細胞衰竭。表觀遺傳學并不影響基因的組成，但是影響它的表達。如果只進行轉錄分析，這一發現可能會被忽略。

注：原文有刪減

參考資料：

Caitlin C. Zebley et al. CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia. Cell Reports, 202, doi:10.1016/j.celrep.2021.110079.

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