衰老是長壽藥指隨著年齡的增長，機(jī)體生理功能發(fā)生逐漸衰退的直擊過程。衰老不僅是衰老慢性病以及老年期功能衰退的基本驅(qū)動因素，還可因多種慢性病以及老年綜合征的細(xì)胞共存而加速發(fā)生，導(dǎo)致不同個體的離成新發(fā)疾病、殘疾或死亡風(fēng)險的功還不同。
衰老細(xì)胞是有多遠(yuǎn)個體衰老的重要驅(qū)動因素。近年來，長壽藥隨著抗衰老相關(guān)研究的直擊不斷深入，尋找有效的衰老抗衰老藥物及營養(yǎng)素，并通過其干預(yù)衰老細(xì)胞已成為熱點研究領(lǐng)域。細(xì)胞近期《自然-衰老》（Nature Aging）發(fā)表重磅綜述，離成詳細(xì)介紹了衰老細(xì)胞相關(guān)信號通路與靶點，功還并總結(jié)了近幾年來抗衰老藥物相關(guān)研究的有多遠(yuǎn)最新進(jìn)展。
衰老細(xì)胞的長壽藥生物標(biāo)志物及治療策略
衰老細(xì)胞的累積被認(rèn)為是衰老發(fā)生的內(nèi)在根本機(jī)制。迄今為止，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞可影響多個系統(tǒng)/器官（如心血管、肺、神經(jīng)、腎、肝、感染、肌肉骨骼以及內(nèi)分泌系統(tǒng)）疾病以及死亡的發(fā)生。
論文指出，細(xì)胞周期的停滯是衰老的前提，衰老細(xì)胞周期阻滯信號主要位于p53/p21和RB/p16通路。大量實驗證實，p21以及p16的累積與細(xì)胞衰老有關(guān)并可作為其生物標(biāo)志物。而除p53/p21和RB/p16外，包括細(xì)胞形態(tài)特征、線粒體、溶酶體、細(xì)胞核變化情況等也可作為衰老細(xì)胞的鑒別手段，這些指標(biāo)分別具有不同的靈敏度和特異性。
值得關(guān)注的是，除細(xì)胞生長停滯外，細(xì)胞衰老的另一重要特征為通常伴隨著衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的產(chǎn)生。SASP由一系列細(xì)胞因子、基質(zhì)重塑酶、microRNA以及小分子代謝物等組成。伴隨不同應(yīng)激來源，SASP可產(chǎn)生不同的細(xì)胞衰老效應(yīng)機(jī)制。
基于衰老細(xì)胞的作用機(jī)制，目前消除衰老細(xì)胞的治療策略主要分為兩類：
第一類：選擇性殺死衰老細(xì)胞，被稱之為“Senolytic療法”；
第二類：消除衰老細(xì)胞SASP的產(chǎn)生和分泌，被稱之為“Senomorphic療法”。
由于Senomorphic療法“治標(biāo)不治本”，通常需要長期持續(xù)給藥，因此直接靶向衰老細(xì)胞的“Senolytic療法”被寄予厚望。目前大量的臨床前證據(jù)表明，Senolytic療法不僅可干預(yù)多種疾病的發(fā)展進(jìn)程，還可作為再生修復(fù)治療的重要組成部分。
論文著重對“Senolytic療法”最新探索，如Src激酶抑制劑+類黃酮組合，如達(dá)沙替尼+槲皮素組合（D+Q）；BCL-2家族蛋白抑制劑等進(jìn)行了總結(jié)。
抗衰老細(xì)胞藥物最新研究進(jìn)展
首個發(fā)表的Senolytic療法臨床研究為一項標(biāo)簽開放預(yù)試驗，共納入14例特發(fā)性肺纖維化患者（NCT02874989），這些患者在3周時間里共接受9次達(dá)沙替尼和槲皮素組合（D+Q）口服給藥。末次給藥完成5天后，患者6分鐘步行距離、步行速度、座椅起立能力以及簡易體能評估得分均有所改善。基于這些初步數(shù)據(jù)，研究人員正計劃開展D+Q治療特發(fā)性肺纖維化的更大規(guī)模、安慰劑對照臨床試驗。
此外，近期一項評估D+Q用于糖尿病腎病患者的Ⅰ期、標(biāo)簽開放臨床試驗（NCT02848131）報告了中期研究結(jié)果。在D+Q 3天口服療程結(jié)束后的第11天，9例糖尿病腎病患者脂肪組織中衰老細(xì)胞數(shù)量（即p16INK4A陽性和SA-β-gal+細(xì)胞，兩者均為衰老細(xì)胞特異性標(biāo)志）與給藥前相比明顯減少。不僅如此，完成3天療程的Senolytic療法11天后，10種衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子綜合評分顯著降低。這項持續(xù)進(jìn)行的試驗（目標(biāo)納入30例受試者）迄今為止未出現(xiàn)嚴(yán)重或重度副作用。
其他多項臨床試驗也正在進(jìn)行或即將開始，其中包括：
D+Q方案治療阿爾茨海默病（ALSENLITE，NCT04785300；SToMP-AD，NCT04685590）、骨髓移植患者加速衰老癥狀（HTSS，NCT02652052）、兒童腫瘤患者加速衰老癥狀（SENSURV，NCT04733534）、年齡相關(guān)骨質(zhì)疏松癥（NCT04313634）等；
非瑟酮（Fisetin）治療老年女性衰弱癥狀（AFFIRM，NCT03430037）、糖尿病和慢性腎病（NCT03325322）、兒童腫瘤患者（對比SENSURV試驗中D+Q方案）、年齡相關(guān)骨質(zhì)疏松癥（對比NCT04313634中D+Q方案）、骨關(guān)節(jié)炎（NCT04210986）等；
Bcl-xL抑制劑UBX1325治療糖尿病性黃斑水腫（NCT04537884）。值得一提的是，UBX1325是首個在眼科臨床試驗中評估的senolytic療法藥物。在臨床試驗中，絕大多數(shù)接受UBX1325單次注射治療的患者表現(xiàn)出與疾病進(jìn)展有關(guān)的多項關(guān)鍵性臨床指標(biāo)的快速改善。目前，UBX1325的2a期臨床試驗已完成首例給藥，預(yù)計將在2022年上半年獲得數(shù)據(jù)，值得期待。
衰老細(xì)胞裂解藥物UBX0101治療骨關(guān)節(jié)炎（NCT03513016）Ⅱ期試驗由于在中期分析中未能對比安慰劑取得陽性結(jié)果，已于近期終止。
展望
近十年來，衰老細(xì)胞領(lǐng)域研究的數(shù)量呈指數(shù)式增長。目前基于Senolytic治療策略的一系列不同來源的化合物被發(fā)現(xiàn)具有潛在的抗衰老活性，且其中一些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，這些藥物共同推動了抗衰老研究的不斷發(fā)展。
但由于衰老細(xì)胞在形式和功能上都存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，并且衰老細(xì)胞表型也可因細(xì)胞類型、來源組織、存留組織、功能性影響以及其衰老誘導(dǎo)方式等的不同而有所差異，因此該領(lǐng)域研究充滿了巨大的挑戰(zhàn)，截至目前尚未有抗衰老相關(guān)藥物獲批上市。
迎擊挑戰(zhàn)，探索不息。隨著人類壽命的不斷延長，全球老齡化進(jìn)程加快，前沿創(chuàng)新抗衰老療法能否讓如今許多常見的“年齡相關(guān)疾病”消失？
