高級膠質瘤（HGGs）是組蛋致命的原發性腦腫瘤，是白和兒童和青少年死亡的主要原因。這些腫瘤經常攜帶編碼組蛋白3（H3）變異的雙重生基因的體性突變或表觀遺傳修飾物，具有顯著的突變神經解剖學和年齡特異性。青少年和年輕成年人（12-35歲）的促進HGGs主要發生在大腦半球葉，大量的膠質HGGs被認為是表觀遺傳病。這些HGGs中超過30%的組蛋HGGs帶有非規范的H3.3變體的雜合突變，導致甘氨酸34轉精氨酸或纈氨酸（G34R/V）的白和氨基酸替換。

G34R/V腫瘤研究不足，雙重生很可能被低估，突變因為其獨特的促進組織病理學異質性，神經元-膠質雙區存在程度不一，膠質導致誤診。組蛋事實上，白和近30%的雙重生中樞神經系統原始神經外胚層腫瘤（CNS-PNETs），即現在已經過時的混合性高等級神經元腫瘤實體，已被證明是G34R/V突變型HGGs。

另一方面，在分子水平上，G34R/V HGGs表現出統一的特征；它們幾乎無一例外地攜帶α地中海貧血/智力低下綜合征X-linked（ATRX）和腫瘤蛋白p53（TP53）的突變，缺乏少突膠質標記OLIG2的免疫反應性，并基于DNA甲基化與其他膠質瘤實體區別開來。

最近，研究人員在CELL雜志發文表明，50％的G34R/V腫瘤（n = 95）具有激活的PDGFRA突變，在復發時顯示出強大的選擇壓力。雖然被認為是膠質瘤，但G34R/V腫瘤實際上產生于GSX2/DLX表達的中間神經元祖細胞中，G34R/V突變損害了神經元的分化。

起源系可能通過連接PDGFRA與GSX2調控元件的染色質環促進PDGFRA的共同選擇，促進PDGFRA過度表達和突變。

在單細胞水平上，G34R/V腫瘤具有神經元/星形膠質雙重身份，缺乏少突膠質特征，被GSX2/DLX介導的細胞命運規范主動抑制。G34R/V在腫瘤維持中可能成為可有可無的存在，而突變體PDGFRA是強效致癌的。

總的來說，該結果為致命性腫瘤開辟了一條新的研究途徑。G34R/V膠質瘤是神經元惡性腫瘤，其中中間神經元前體細胞因G34R/V突變而分化停滯，而惡性膠質的發生是通過共同選擇一個潛在的可靶向途徑PDGFRA信號來促進的。

原始出處：

Carol C.L. Chen et al. Histone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis. CELL (2020).