引言:2021年4月,腫瘤咨詢中的作用美國(guó)FDA召開了3天的藥物ODAC(Oncologic Drugs Advisory Committee,ODAC)會(huì)議,審評(píng)集中討論了有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑在尿路上皮癌(UC)臨床試驗(yàn)中具有爭(zhēng)議性的腫瘤咨詢中的作用問(wèn)題。會(huì)后,藥物有申辦方自愿撤回加速審批(AA)的審評(píng)適應(yīng)癥。ODAC,腫瘤咨詢中的作用到底是藥物怎樣的一個(gè)組織,它對(duì)FDA的審評(píng)評(píng)審結(jié)果會(huì)造成多大影響?
圖片來(lái)自:美國(guó)FDA官網(wǎng)
AC和ODAC
組織結(jié)構(gòu)和主要職責(zé)
藥品監(jiān)管涉及的學(xué)科眾多,隨著信息更新的腫瘤咨詢中的作用加速,監(jiān)管部門也會(huì)顯得力不從心。藥物此時(shí),審評(píng)藥物咨詢委員會(huì)(Advisory Committees,腫瘤咨詢中的作用AC)應(yīng)運(yùn)而生,藥物在藥品監(jiān)管中發(fā)揮了重要的審評(píng)作用。國(guó)際上以美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局(EMA)、日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PDMA)的AC制度較為完善。
圖片來(lái)自:美國(guó)FDA官網(wǎng)
目前,美國(guó)FDA共有31個(gè)AC,由人類藥品(human drug)、醫(yī)療設(shè)備(medical devices)、兒科(pediatric)等各中心負(fù)責(zé)管理,目的是進(jìn)一步支持FDA保護(hù)和促進(jìn)公共衛(wèi)生的使命。人類藥品咨詢委員會(huì)(human drug advisory committees)包含了18個(gè)AC,例如:內(nèi)分泌和代謝藥物AC、心血管和腎臟藥物AC、外周和中樞神經(jīng)藥物AC等,ODAC就在其中 [1]。
圖片來(lái)自:美國(guó)FDA官網(wǎng)
每個(gè)AC一般由一名主席和若干成員組成(多為10~15人),盡可能確保他們之間的利益“相對(duì)平衡”,其中需包含一名消費(fèi)者代表、一名行業(yè)代表和一名患者代表(按需),F(xiàn)DA也可根據(jù)產(chǎn)品的需要增加相關(guān)領(lǐng)域的專家,一般AC每2年更新1次。
AC各成員就討論的問(wèn)題在自己的知識(shí)范圍內(nèi)做客觀公正的評(píng)價(jià)。行業(yè)代表闡述行業(yè)內(nèi)關(guān)注的各種問(wèn)題,但他們并不代表雇主,而是表達(dá)自己對(duì)這一問(wèn)題的觀點(diǎn)與看法。例如,要求某一新藥做額外的動(dòng)物試驗(yàn)是否有必要這一問(wèn)題,行業(yè)代表可能認(rèn)為其研究成本太高,現(xiàn)有的信息也不能提供足夠的成本效益支持,且這樣的研究可能導(dǎo)致產(chǎn)品的上市延遲[2]。
消費(fèi)者代表是與消費(fèi)者保護(hù)組織有特定關(guān)系的技術(shù)專家,他們代表消費(fèi)者的利益,也可能是新產(chǎn)品的潛在受眾。患者代表通常需要具備對(duì)相關(guān)疾病的一般知識(shí),能理解相關(guān)的專業(yè)材料和數(shù)據(jù),他們也能通過(guò)自己的親身感受來(lái)提供對(duì)新產(chǎn)品的看法[2]。
就以O(shè)DAC具體說(shuō)明,其由包括主席在內(nèi)的13名具有表決權(quán)的核心成員組成。成員從腫瘤學(xué)概論、兒童腫瘤學(xué)、血液腫瘤學(xué)、免疫腫瘤學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、以及其他相關(guān)專業(yè)的權(quán)威人士中挑選。除了13名有表決權(quán)的成員外,委員會(huì)可能會(huì)包含1名與行業(yè)利益相關(guān)的無(wú)表決權(quán)成員。ODAC以會(huì)議討論的方式,就藥品的安全性、有效性等存在爭(zhēng)議的問(wèn)題,為FDA提供專業(yè)性意見(jiàn)[1]。
FDA會(huì)“充分采納”AC的建議
但AC的建議并不具有法律約束力
需要說(shuō)明的是,F(xiàn)DA做決策時(shí)會(huì)采納AC的意見(jiàn)。并且,F(xiàn)DA 2007修訂法案的某些條款中指出,AC的建議將影響新藥的審批過(guò)程,事實(shí)上雙方的觀點(diǎn)也常一致。但是,AC對(duì)FDA并沒(méi)有法律約束力,F(xiàn)DA并非一定要采用AC的建議。以Aducanumab為例,今年6月7日FDA批準(zhǔn)渤健(Biogen)Aducanumab用于阿爾茲海默癥的治療,引起了包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物AC的強(qiáng)烈反對(duì)。
一項(xiàng)研究分析了2008年~2015年FDA共376次AC投票會(huì),AC建議與FDA決定之間不一致的有83次(22%)。這83次不一致中,F(xiàn)DA比AC更保守的情況有62次(75%),AC更保守的情況有21次(25%)。另有一項(xiàng)研究對(duì)ODAC結(jié)果進(jìn)行總結(jié),2000年~2014年ODAC建議不予批準(zhǔn)的41個(gè)腫瘤藥物中,F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)了其中7個(gè)(17%) [3]。
2020年8月,一項(xiàng)回顧性研究分析了ODAC建議和FDA決定存在不一致背后的原因,整理了2009年~2019年FDA官網(wǎng)公開的ODAC會(huì)議記錄,共選出6個(gè)實(shí)例,涉及的腫瘤產(chǎn)品包括:selinexor,panobinostat,olaparib(奧拉帕利),hexaminolevulinate hydrochloride,erlotinib(厄洛替尼)和peginterferon alfa-2b[3]。我們就以厄洛替尼(特羅凱)為例,來(lái)看ODAC和FDA不一致的觀點(diǎn)在哪里。
針對(duì)厄洛替尼的SATURN研究
ODAC提出的靈魂拷問(wèn)
厄洛替尼是OSI制藥與基因泰克(羅氏)合作開發(fā)的口服EGFR抑制劑。2009年提交的適應(yīng)癥是一線含鉑化療后未進(jìn)展(包括疾病穩(wěn)定)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線單藥維持治療。適應(yīng)癥的申請(qǐng)基于SATURN研究[4],一項(xiàng)全球、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),研究獲得FDA的特殊方案評(píng)估(SPA)機(jī)制。
SATURN研究納入了889名一線含鉑化療后未進(jìn)展的IIIb/IV期NSCLC患者,隨機(jī)接受厄洛替尼或安慰劑。重要的是化療結(jié)束后馬上開始厄洛替尼維持治療,而不是等到疾病進(jìn)展后再使用。研究的主要終點(diǎn)是總?cè)巳汉鸵庀蛐灾委煟↖TT)人群的PFS,以及EGFR陽(yáng)性患者的PFS。次要終點(diǎn)是ITT人群和EGFR陽(yáng)性患者的OS,以及EGFR陰性患者的PFS和OS。
研究達(dá)到了主要終點(diǎn),ITT人群中厄洛替尼組PFS值的HR=0.71(P<0.0001),EGFR陽(yáng)性者的HR=0.69(P<0.0001)。研究也達(dá)到了次要終點(diǎn),ITT人群中厄洛替尼組OS值的HR=0.81(P=0.0088),EGFR陽(yáng)性者的HR=0.77(P=0.0063);但是在EGFR陰性者中,PFS和OS均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖:SATURN研究ITT人群中,厄洛替尼組和EGFR陽(yáng)性者的OS值。圖片來(lái)自:Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.
ODAC會(huì)議討論[5](2009年12月召開)的主要問(wèn)題有兩個(gè):1、該研究設(shè)計(jì)不能證明一線化療后馬上開始使用厄洛替尼較出現(xiàn)進(jìn)展后再使用厄洛替尼更優(yōu)。2.研究結(jié)果顯示的維持治療組OS改善不顯著。ODAC的投票結(jié)果為:1票同意,12票反對(duì)。
FDA總結(jié)了ODAC提出的6個(gè)主要問(wèn)題[5]:1、OS才是評(píng)價(jià)臨床獲益的終點(diǎn),而不是PFS。2、針對(duì)化療后進(jìn)展的患者(作為對(duì)照組)給與相應(yīng)的維持治療藥物,這才能證明維持治療優(yōu)于延遲治療(研究中僅有小部分對(duì)照組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后接受了EGFR-TKI治療)。3、重要亞組(EGFR陰性患者和鱗癌患者)的OS獲益尚不明確。4、與PFS相比,EGFR陽(yáng)性患者的OS結(jié)果令人失望(差異較大)。5、考慮其他治療方案,使用培美曲塞維持治療,或者疾病進(jìn)展后使用厄洛替尼、多西他賽、培美曲塞單藥治療,療效可能優(yōu)于厄洛替尼維持治療。6、EGFR免疫組化(IHC)試劑盒和EGFR突變?cè)噭┖械馁|(zhì)控問(wèn)題,前者結(jié)果可能存在差異,后者未得到FDA批準(zhǔn)。
再來(lái)看ODAC中投同意票的考量[5]:1、臨床終點(diǎn)方面:FDA和申請(qǐng)方就試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行過(guò)充分的溝通。最終試驗(yàn)達(dá)到了申請(qǐng)方預(yù)設(shè)的、且FDA認(rèn)同是合理的研究終點(diǎn)。FDA和申請(qǐng)方就OS終點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行過(guò)討論,但申請(qǐng)方考慮后續(xù)治療結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生混淆效應(yīng),故繼續(xù)選擇PFS作為主要終點(diǎn)。2、臨床評(píng)估方面:進(jìn)行藥物維持治療前,臨床醫(yī)生會(huì)對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估,避免患者接受不合理的治療。在疾病穩(wěn)定期批準(zhǔn)合理的維持治療方案不會(huì)對(duì)患者造成傷害。
盡管ODAC表示反對(duì),但是厄洛替尼于2010年4月16日獲得FDA批準(zhǔn)。值得注意的是,這是在提交申請(qǐng)的13個(gè)月后被批準(zhǔn)的,批準(zhǔn)的用詞中也沒(méi)有包括申請(qǐng)者希望的“一線(first-line)”資格。非常重要的是,SATURN研究是厄洛替尼新藥申請(qǐng)(NDA)加速批準(zhǔn)(AA)的批準(zhǔn)后承諾(post-approval commitment)。雖然FDA批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥,伴隨而來(lái)的是另一項(xiàng)上市后承諾(post-marketing commitment),要求進(jìn)行一項(xiàng)額外的NSCLC隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),將厄洛替尼維持治療和進(jìn)展后治療進(jìn)行對(duì)比,且主要終點(diǎn)是OS,以回答之前所質(zhì)疑的問(wèn)題。
ODAC是FDA確保科學(xué)性和公平性的重要助力
ODAC和FDA不一致的情況并不多見(jiàn)。總體來(lái)說(shuō),當(dāng)ODAC較為保守時(shí),藥物新的作用機(jī)制的價(jià)值、為患者提供新的治療選擇、以及監(jiān)管的先例可能是影響FDA決策的重要因素。在這種情況下,F(xiàn)DA通常會(huì)要求申請(qǐng)者提交額外的數(shù)據(jù),而這些數(shù)據(jù)將影響FDA的最終決定。ODAC“反對(duì)”卻仍獲批準(zhǔn)的治療方案,常為具有新的作用機(jī)制,能為難治性患者提供治療選擇的藥物。因此,明確未被滿足治療需求的患者群體,這對(duì)申請(qǐng)方來(lái)說(shuō)十分重要[3]。
當(dāng)FDA較為保守時(shí),可能更多考慮臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)終點(diǎn)、數(shù)據(jù)的完整性。與FDA維護(hù)患者安全性的目標(biāo)一致,藥物毒性是影響ODAC討論結(jié)果的重要因素,也是影響FDA最終決定的重要因素。FDA根據(jù)ODAC討論,能更好地理解復(fù)雜的治療問(wèn)題并作出監(jiān)管決策。隨著腫瘤治療方式和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的快速發(fā)展,這種模式變得越來(lái)越重要[3]。
參考文獻(xiàn)
1. https://www.fda.gov/advisory-committees
2. 美國(guó)FDA對(duì)藥品專家咨詢委員會(huì)的管理及對(duì)我國(guó)的啟示. 中國(guó)藥事. 2009; 23(3): 303-306.
3. Ther Innov Regul Sci. 2021; 55(1): 98-110.
4. Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.
5. US Food and Drug Administration (FDA). Transcript for the December 16, 2009 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC). 2009b
來(lái)源:新浪醫(yī)藥。