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四十年前，美國麻省麻省總醫院的總醫幾位科學家在美國東北的魚人碼頭解剖一條被他們稱為“世界上最丑魚類”的魚，而紐約一家退伍軍人醫院的院科醫生則在美國西南的荒漠捕捉毒蜥蜴。

四十年后，學家蜥經過藥廠持續研發和不斷改進，對琵他們看似毫不相關的琶魚研究成果卻為減肥帶來了革命性變革——2021年，美國食品藥品管理局（FDA）批準司美格魯肽用于肥胖（BMI≥30 kg/m2）或患有至少一種并發癥（高血壓、和吉2型糖尿病或高膽固醇血癥）超重（BMI≥27 kg/m2）成年人的拉毒長期體重管理。

圖1. 琵琶魚

圖2. 吉拉毒蜥

在作為減肥藥上市之前，關注司美格魯肽首先被批準治療2型糖尿病。美國麻省它屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑藥物，總醫這類藥物與天然GLP-1分子類似，院科可以通過激活GLP-1受體改善葡萄糖耐量，學家蜥并適當降低體重。對琵雖然GLP-1受體激動劑與減肥相關的琶魚作用機制尚不完全清楚，但其可以增加飽腹感，降低食欲。

這些科學家對琵琶魚和吉拉毒蜥的關注，最初是因為這兩種動物可以讓他們方便地提取研究對象——消化道激素。

發現：始于琵琶魚的胰島

20世紀70年代，重組DNA技術問世，讓準確快速解碼蛋白質氨基酸序列成為可能。Joel 當時是麻省總醫院一位年輕的內分泌學家，他致力于利用這些新技術鑒定編碼胰高血糖素等多肽激素的基因。但哺乳動物的胰島內分泌細胞分散在外分泌細胞之間，難以分離。因此，把目光轉向了琵琶魚——一種外形丑陋，以尖利的牙齒和頭部形似小燈籠的“擬餌”為特征的深海魚類。琵琶魚的胰島幾乎全由內分泌細胞組成，省去了復雜的純化工作。

研究小組在波士頓居民的傳統度假勝地科德角（Cape Cod）找到一位漁民，幫助他們在這片海域捕撈琵琶魚。抓到魚之后，的博士后和博士生迅速取出胰島并將其扔入液氮中冷凍。利用這些材料，等人分離并鑒定出了琵琶魚胰高血糖素原前體，發現琵琶魚存在由兩個不同非等位基因編碼的胰高血糖素原——除了胰高血糖素，它們還各自包含一段胰高血糖素相關序列。此后，其他研究者陸續鑒定出倉鼠、牛和人類等哺乳動物胰高血糖素原序列；與琵琶魚不同，哺乳動物的胰高血糖素原前體同時含有胰高血糖素和兩種胰高血糖素相關肽，研究者將其命名為GLP-1和GLP-2（圖1）。在不同物種中，GLP-1的序列高度保守，暗示其具有非常重要的生物學作用，這也激發了科學家深入研究的興趣。

圖3. 琵琶魚（A）和人類（B）胰高血糖素原的結構[2]

隨后的研究發現，GLP-1可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。另外，GLP-1還顯示出減慢胃腸動力、降低食欲和增加飽腹感的作用，這預示著它在治療糖尿病和肥胖方面的潛力。然而，盡管靜脈注射GLP-1可以使2型糖尿病患者空腹血糖恢復到正常水平，皮下注射GLP-1卻幾乎無效，因為其在體內會被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，半衰期僅為1.5～2分鐘。也就是說，天然GLP-1分子成藥的可能性很小。

突破：吉拉毒蜥的毒液

當等人解剖琵琶魚的時候，紐約一家退伍軍人醫院的胃腸病科醫生Jean- 正在探索昆蟲和動物的毒液對哺乳動物胃腸道的刺激作用。曾在美國國立衛生研究院接受過科研培訓，他發現吉拉毒蜥（Gila ）的毒液中含有某種生物活性分子，可以誘導實驗動物發生胰腺炎。他的研究引起了同在退伍軍人醫院系統工作的多肽鑒定專家John Eng的興趣，后者建議二人一起研究吉拉毒蜥。

吉拉毒蜥主要分布在美國西南部，是一種身長20英寸的有毒蜥蜴，有著橙黑相間的皮膚和短而有力的四肢。1992年，Eng從吉拉毒蜥的毒液中分離出一種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽，他將其命名為-4。Eng隨后在糖尿病小鼠身上測試了這種肽，發現它不僅能降低血糖，而且效果能持續數小時。如果能在人類身上觀察到同樣的效果，那么這可能是將GLP-1類物質轉變為糖尿病治療藥物的突破性進展。

成藥：不斷延長的半衰期

為了將-4開發成藥物，Eng希望他所在醫院的上級管理部門退伍軍人事務部能夠申請專利，但該部門認為這項專利與退伍軍人沒有絲毫關系而拒絕了Eng的申請。退伍軍人事務部的工作人員告訴Eng，他們對假肢一類的發明更感興趣。最后，Eng在1995年自己申請了專利，并與一起四處推介，但是多數科學家并不買賬，他們不相信蜥蜴上的發現能給人治病。直到1996年，在一次會議上，Eng的壁報展示引起了公司的注意，最終同意基于該專利開發藥物。與禮來制藥聯合開發了艾塞那肽——-4的人工合成版——這是第一個基于GLP-1的藥物，每天注射兩次，幫助患者治療2型糖尿病。除了降低血糖外，艾塞那肽還顯示了額外的好處，即讓使用者體重減輕。

艾塞那肽的成功激發了其他制藥公司開發更有效、更持久的GLP-1藥物的熱情，丹麥制藥公司諾和諾德在這場競爭中走到了前列。通過巧妙的化學修飾，諾和諾德將GLP-1藥物在體內的半衰期延長至13～15小時，推出了每天只需注射一次的利拉魯肽，該藥物先后經FDA批準用于2型糖尿病患者的血糖管理和減肥。

隨后，對分子結構的進一步調整讓更長效的司美格魯肽被研發出來。司美格魯肽是一種由30個氨基酸組成的多肽，與人類天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性，半衰期長達165小時，每周只需注射1次。

進擊：從糖尿病到體重控制

與先前上市的GLP-1藥物一樣，司美格魯肽最初也被用作降糖藥。2017年12月，司美格魯肽注射液獲批用于2型糖尿病患者的血糖控制，該批準基于系列研究的結果。研究探索了皮下注射司美格魯肽用于2型糖尿病患者的安全性和有效性，發現與安慰劑和其他抗糖尿病藥物，包括甘精胰島素、艾塞那肽、利拉魯肽等相比，司美格魯肽在降低糖化血紅蛋白（HA1c）和減輕受試者體重方面顯示出明顯的優越性。

兩年后，基于研究證據，FDA批準司美格魯肽口服片劑用于改善成年2型糖尿病患者血糖控制，這也是首個不需要通過注射給藥的GLP-1藥物。

雖然在和中已經觀察到司美格魯肽的減重效果，但STEP系列研究提供了更確切的證據。STEP1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心3期臨床研究，招募BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2合并肥胖相關疾病（不包括糖尿病）的成人，比較每周皮下注射1次司美格魯肽（2.4mg）或安慰劑并輔以生活方式干預對患者體重的影響，結果顯示司馬格魯肽組從基線到68周時體重平均減輕14.9%，而安慰劑組僅減輕2.4%。STEP2招募了BMI≥27 kg/m2且合并2型糖尿病的患者，在這項試驗中，司美格魯肽組患者體重減輕幅度比安慰劑組患者大6.2個百分點（9.6% vs. 3.4%）。基于上述結果，司美格魯肽注射液獲FDA批準用于體重管理。

需要注意的是，司美格魯肽并非適用于所有人。一方面，司美格魯肽會引發不良反應，其中最常見的是惡心和嘔吐，這可能會導致約8%的患者停藥。另一方面，根據STEP4和其他研究的結果，停用司美格魯肽后，人們仍然不得不面對體重反彈的事實，如果要維持減重成果，可能需要長期甚至終身用藥。目前關于長期使用該藥物的安全性尚不清楚，有證據顯示或許會對甲狀腺和胰腺產生不利影響。此外，高昂的費用恐怕也會讓許多人望而卻步。