本周，詳細廣受關注的復盤美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會順利落下帷幕。一些分析師指出，詳細在過去兩屆ASCO年會中，復盤南京傳奇的詳細CAR-T療法，以及Loxo Oncology的復盤“廣譜抗癌藥”分別閃耀全場。相比之下，詳細今年的復盤ASCO年會“略顯平靜”。

但不可否認，詳細人類的復盤癌癥研究已經進入了快車道。即便是詳細相對“平靜”的一年，我們依舊看到了許多可喜的復盤抗癌進展。今天，詳細藥明康德內容團隊也將與各位讀者朋友們復盤今年ASCO年會上的復盤一些亮點。

靶向療法大放異彩

如果說“癌癥免疫療法”是詳細前幾年的聚焦點，那么今年的ASCO年會無疑屬于“靶向療法”。過去一周，多款新藥的臨床結果令人感到振奮。

諸多抗癌進展中，PARP抑制劑Lynparza（olaparib）治療胰腺癌的3期臨床結果讓人眼前一亮。作為一款經典的“合成致死”療法， PARP抑制劑已在卵巢癌和乳腺癌中證明了自己的潛力。而在“癌癥之王”胰腺癌的治療中，對于帶有生殖系BRCA突變（gBRCAm）的患者，Lynparza同樣能帶來臨床上的顯著改善！

本研究的具體數據（圖片來源：參考資料[1]）

一項3期臨床試驗表明，從中位無進展生存期（PFS）上看，安慰劑對照組的數字為3.8個月，而Lynparza治療組的數字為7.4個月，幾乎翻倍！此外在治療后的2年，只有9.6%的對照組患者病情沒有發生進展。這一數字在治療組中為22.1%，同樣翻倍。阿斯利康（AstraZeneca）的腫瘤學研發執行副總裁José Baselga博士指出，對于胰腺癌患者群體，這堪稱是20年來的新希望！

另一項可喜的靶向療法進展來自諾華（Novartis）的CDK4/6抑制劑Kisqali（ribociclib）。在名為MONALEESA-7的3期臨床試驗中，對于罹患HR陽性，HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌，且尚未絕經的女性患者，Kisqali與標準內分泌療法聯用，可以顯著延長患者總生存期。在42個月的隨訪中，使用組合療法的女性患者存活率高達70%。相比之下，只使用內分泌療法的女性患者生存率只有46%。

研究人員們指出，這些積極成果使Kisqali成為了首個與內分泌療法聯用一線治療晚期乳腺癌，還能顯著提升生存率的靶向療法。

靶向不可成藥蛋白

今年的ASCO年會上，安進帶來的KRAS G12C抑制劑AMG 510吸引了大量的目光。通過對突變KRAS蛋白的12號半胱氨酸進行不可逆的結合，AMG 510能將其鎖定在失活狀態，從而抑制它的活性。作為數十年來首款進入臨床階段的KRAS G12C抑制劑。在1期臨床試驗中，它的抗腫瘤活性充滿潛力。

研究人員們指出，在10名可評估的非小細胞肺癌患者中，有5名出現了部分緩解，另有4名病情穩定。因此，目前得到的疾病控制率高達90%。安進的新聞稿指出，在數據截止之后，一名患者的情況得到了進一步改善，從部分緩解變成了完全緩解！

長久以來，KRAS蛋白被認為“無可成藥性”。安進帶來的這些臨床數據雖然仍停留在早期，但已經展露出了積極的信號。因此，業界對安進及Mirati（未在本次ASCO上公布數據）等多家公司靶向突變KRAS的抑制劑充滿期待。

精準靶向療法初露鋒芒

除了以上提到的幾款靶向療法，在幾項早期研究中，多款精準靶向療法同樣有著不俗的表現，有望在多個領域帶來“零的突破”！

我們先來看看來自Blueprint Medicines的RET抑制劑BLU-667。在一項臨床試驗中，研究人員們招募了近200名帶有RET突變的癌癥患者，其中有120名為RET融合突變的非小細胞肺癌患者。在數據截止時，共有48名肺癌患者得到了評估。研究表明，在35名先前接受過鉑類化療的患者中，有90%的患者其腫瘤尺寸在放射學影像中有所縮小。這些患者的總體緩解率為60%，包括1名完全緩解和20名部分緩解。基于這些積極數據，研發人員們期待在明年第一季度遞交BLU-667的上市申請。目前，它已經獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。

Turning Point Therapeutics的ROS1抑制劑repotrectinib同樣在非小細胞肺癌治療中展現了喜人的效果。在一項1期臨床試驗中，33名ROS1陽性的非小細胞肺癌患者接受了評估。在11名未曾接受過酪氨酸激酶抑制劑的初治患者中，有9名出現緩解，總緩解率高達82%！先前，這些患者的治療選擇極為有限。而repotrectinib的初步積極成果，為這些患者帶來了全新的希望。

此外，諾華和德國默克（Merck KGaA）也分別公布了MET抑制劑capmatinib與tepotinib的最新研究成果。在帶有MET 14號外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌中，這兩款創新療法的治療潛力得到了驗證。其中，capmatinib在初治和經治患者中的總體緩解率分別為68%和41%。Tepotinib的治療上，對于經過液體活檢和組織活檢確認的患者，獨立評估委員會（IRC）得出的總體緩解率分別為50.0%和45.1%，研究人員給出的數據則分別為55.3%和54.9%。考慮到非小細胞肺癌病例總數的3-5%帶有MET突變，且目前尚未有MET抑制劑獲批，這些新藥的未來發展令人期待。

免疫療法展現長期抗癌效果

距離PD-1療法的最初獲批，迄今已有5年的時光。最近，免疫療法的長期抗癌效果也逐漸浮出水面。可喜的是，在肺癌、胃癌、以及肝癌等嚴重癌癥的治療上，免疫療法均能帶來長期抗癌效果。

重磅免疫療法Keytruda的多項臨床數據在本次ASCO年會上得到公布。在一項名為KEYNOTE-001的臨床試驗中，5年長期數據表明晚期非小細胞肺癌患者的總生存率為18%。對于PD-L1表達水平更高的患者而言，Keytruda能帶來更好的生存收益。在PD-L1表達水平超過50%的初治和經治患者中，生存率分別為29.6%和25.0%。ASCO官方新聞稿指出，在免疫療法問世前，晚期非小細胞肺癌患者的5年平均生存率僅為5.5%。目前的這些總生存率數據，堪稱是歷史性的突破！

本研究的具體數據（圖片來源：參考資料[8]）

肺癌之外，Keytruda在難治的胃癌或胃/食管交界癌的治療上也展現了充滿潛力的治療效果。在名為KEYNOTE-062的3期臨床試驗中，Keytruda為PD-L1高表達的患者帶來了明顯的臨床改善。在2年這一時間節點，接受標準化療的患者其生存率為22%。而接受Keytruda治療的患者有39%依舊存活。ASCO的新聞稿表示，對于這一難治的癌癥類型，化療是多年來人們的唯一治療選擇。而Keytruda展示的這些結果有望帶來副作用更少的候選治療方案。對部分患者來說，它還有望延長生存期。

百時美施貴寶（BMS）則在本次ASCO年會上公布了Opdivo與Yervoy聯合治療肝細胞癌的最新數據。CheckMate-040的試驗數據表明，在經過sorafenib治療的肝癌患者中，這款組合療法在不少于28個月的隨訪中，帶來了31%的客觀緩解率。在其中的一個分組中，患者的中位總生存期最久，達到了22.8個月，30個月的總生存率也高達44%。

PD-L1療法Imfinzi也同樣展現了積極的肺癌治療效果。PACIFIC臨床試驗表明，3年治療之下，同時接受放化療與安慰劑的患者，其生存率為43.5%。而同時使用放化療與Imfinzi的患者，生存率提高到了57%。對于前者來說，中位總生存期為29.1個月。后者的中位總生存期數據尚未得到。綜合來看，Imfinzi相較安慰劑，能降低31%的死亡風險。

新型療法值得期待

在傳統的小分子靶向療法和免疫檢查點抑制劑外，一些新型療法也在ASCO年會上展現了自己的抗癌潛力。其中，一款來自Seattle Genetics與安斯泰來（Astellas）的抗體偶聯藥物（ADC）在晚期膀胱癌的治療上，結果堪稱“驚艷”。它也被ASCO作為當日亮點，在其官網上得到專題報道。

具體來看，這款叫做enfortumab vedotin的ADC在125名患者中，帶來了44%的客觀緩解率，其中完全緩解率為12%。值得一提的是，在先前至少接受過3種療法的患者中，其客觀緩解率為41%；在PD-1和PD-L1療法無效的患者中，客觀緩解率同樣為41%；甚至在發生肝臟轉移的患者中，客觀緩解率也能達到38%。要知道，這些患者所能使用的治療方案極為有限，幾乎是“無藥可治”。基于這些積極成果，Seattle Genetics與安斯泰來計劃在今年向美國FDA遞交上市申請。

Enfortumab vedotin的作用機理（圖片來源：Seattle Genetics官方網站）

安進的雙特異性T細胞接頭（BiTE）分子是廣受業內關注的一類新型免疫療法。在本次ASCO上，我們也看到了來自該平臺的最新數據。在難治性/復發性多發性骨髓瘤患者的治療中，一款針對BCMA的BiTE分子AMG 420展現了積極成效：最高耐受劑量組中，其總體緩解率達到了70%。而在實體腫瘤的治療中，靶向前列腺特異膜抗原（PSMA）的BiTE分子AMG 212也能減少血清PSA水平，表明了它治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的潛力。

安進BiTE分子的設計機理（圖片來源：參考資料[16]）

此外，由Iovance Biotherapeutics帶來的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法LN-145在宮頸癌的治療中，展現了44%的客觀緩解率和11%的完全緩解率。需要指出的是，這些患者先前平均接受了2.4種前期療法，面臨缺乏治療方案的窘境。另外值得一提的是，就在10多天前，LN-145已斬獲美國FDA的突破性療法認定，這也彰顯了它的治療潛力。

LN-145 TIL療法機理（圖片來源：Iovance Biotherapeutics公司官網）

小結

本次ASCO年會上的亮點還有許多，限于篇幅，諸如GRAIL的液體活檢進展，以及中國醫藥企業的最新動態，就不在這里一一贅述，感興趣的讀者朋友們可以點擊相應鏈接，進行閱讀。

總結而言，今年的ASCO大會雖相對“平靜”，但絕不平淡！上述的這些進展，代表了研發人員在攻克癌癥上的最新突破。事實上，在今年的ASCO大會開幕之際，IQVIA人類數據科學研究所也發布了名為Global Oncology Trends 2019的研究報告，對抗腫瘤領域做了盤點與展望。報告中提到，腫瘤學領域的后期研發管線與10年前相比，增長幅度高達77%，這也體現了這10多年來人們在癌癥治療上的巨大進步。

未來，哪些創新靶向療法和免疫療法能夠問世，基因療法等新型范式能為癌癥治療帶來怎樣的變革，癌癥又何時能成為慢性可控的疾病？讓我們拭目以待！

參考資料：

[1] LYNPARZA? (olaparib) First-Line Maintenance Therapy Nearly Doubled the Time Without Disease Progression or Death in Phase 3 POLO Trial for Patients with Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/lynparza-olaparib-first-line-maintenance-therapy-nearly-doubled-time-without-d

[2] Novartis Kisqali significantly extends life in women with HR+/HER2- advanced breast cancer in MONALEESA-7 trial, Retrieved June 1, 2019, from https://novartis.gcs-web.com/Novartis-Kisqali-significantly-extends-life-in-women-with-HR-HER2-advanced-breast-cancer-in-MONALEESA-7-trial

[3] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/

[4] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows

[5] Turning Point Therapeutics Announces Updated Interim Clinical Data of Repotrectinib in Advanced ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved May 31, 2019, from https://ir.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-updated-interim-clinical

[6] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically

[7] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html

[8] Pembrolizumab Increases Historic Survival Rate for Certain People with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved June 1, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/pembrolizumab-increases-historic-survival-rate-certain-people

[9] Front-Line Pembrolizumab Is Promising Alternative to Chemotherapy for Advanced Gastroesophageal Junction and Gastric Cancers, Retrieved June 1, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/front-line-pembrolizumab-promising-alternative-chemotherapy

[10] Five-Year Survival Data for Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) from First KEYNOTE Trial at 2019 ASCO Annual Meeting, Retrieved June 1, 2019, from https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/five-year-survival-data-mercks-keytruda-pembrolizumab-advanced-non-small-cell-

[11] Bristol-Myers Squibb Announces First Presentation of Results for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combination in Advanced Hepatocellular Carcinoma at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://news.bms.com/press-release/asco19/bristol-myers-squibb-announces-first-presentation-results-opdivo-nivolumab-plus

[12] Imfinzi is the only immunotherapy to demonstrate overall survival at three years in unresectable Stage III non-small cell lung cancer, Retrieved June 2, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-is-the-only-immunotherapy-to-demonstrate-overall-survival-at-three-years-in-unresectable-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer02062019.html

[13] Seattle Genetics and Astellas Announce Antibody-Drug Conjugate Enfortumab Vedotin Produced Tumor Response Rate of 44 Percent in Patients with Most Common Type of Advanced Urothelial (Bladder) Cancer, Retrieved June 3, 2019, from https://seattlegenetics.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/seattle-genetics-and-astellas-announce-antibody-drug-conjugate

[14] Novel Targeted-Antibody Treatment Produced Responses in Nearly Half of Patients With Advanced Urothelial Cancer, Retrieved June 3, 2019, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/novel-targeted-antibody-treatment-produced-responses-nearly

[15] Amgen Highlights The Versatility Of The BiTE? Immuno-Oncology Platform In Multiple Tumor Types At ASCO 2019, Retrieved June 2, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-highlights-the-versatility-of-the-bite-immuno-oncology-platform-in-multiple-tumor-types-at-asco-2019-300860251.html

[16] BiTE? Antibody Construct, Retrieved June 2, 2019, from https://www.amgenscience.com/items/bite-antibody-constructs/

[17] Updated Results of Studies in Advanced Cervical Cancer and Melanoma Support Long-Term Efficacy of Iovance Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy. Retrieved May 31, 2019, from http://ir.iovance.com/phoenix.zhtml?c=254507&p=irol-newsArticle&ID=2400232