文章來源：醫藥魔方Med

作者：樹葉

當前，晚期肺癌仍居全國發病首位，免疫是治療死亡率最高的惡性腫瘤，NSCLC約占所有肺癌病例的晚期80%-85%。免疫檢查點抑制劑PD1/PDL1療法的免疫問世，革新了癌癥的治療臨床治療手段。截止目前，晚期全球已經有16款PD1/PDL1抗體藥物獲批，免疫其中有8款藥物由中國公司開發；此外，治療基于PD1/PDL1機制的晚期雙抗藥物，中國也率先提交了上市申請。免疫

2022年1月6日發表在Nature Reviews DrugDiscovery雜志（IF=84.694）的治療文章顯示，中國和海外公司在PD1/PDL1藥物首發適應癥的晚期選擇上存在不同策略。海外公司通常會選擇差異化的免疫適應癥，即使針對同一種癌癥，治療也會把自己的產品定位在不同的亞型或疾病分期，以盡量做到差異化。而中國公司則不約而同得幾乎都首選了“罕見”且“嚴重威脅生命”的適應癥以實現快速獲批上市。

圖 PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑的上市時間表（來源：Nature ReviewsDrug Discovery）

即便如此，肺癌適應癥一直都是各家PD1/PDL1藥物爭奪的重要陣地，全球16款藥物已經有10款藥物獲批或即將獲批NSCLC的適應癥。而且，PD1/PDL1藥物在這一領域的爭奪已經從后線移到一線治療，又逐漸拓展至早期肺癌輔助治療。

肺癌之所以成為“必爭之地”，除了龐大的患者人群外，腫瘤新抗原（neoantigen）的高表達，也成為PD1/PDL1療效更加顯著的關鍵因素之一。

不同腫瘤類型的新抗原水平. 抗腫瘤免疫反應的起始與腫瘤新抗原的釋放有關，新抗原的存在可以促進淋巴細胞的浸潤，增強ICIs的敏感性（Science. 2015; 348(6230): 69-74）

然而，臨床診療中不只有先來后到。在兼顧可及性和患者耐受的情況下，藥物的臨床療效將是重要的決策參考。在此，我們借助1月5日發表在Journal ofClinical Oncology（JCO）的一篇綜述^[1]以及未納入的幾處更新數據^[2-4]，對PD1/PDL1藥物一線治療轉移性NSCLC的臨床數據做一簡單分析。

一線免疫療法臨床數據對比

1. 免疫單藥

目前，腫瘤免疫生物標志物PD-L1的表達水平已經成為衡量免疫治療獲益的關鍵指標。KEYNOTE-024研究中，305名確認的PD-L1 TPS（腫瘤細胞陽性比例分數）評分≥50% 的患者被隨機分組接受帕博利珠單抗（K藥）或鉑類化療，即使接受交叉治療，K藥也顯著延長了生存期（26.3m vs 13.4m）。在KEYNOTE-042研究中，PD-L1 TPS的高低導致不同的獲益水平，PD-L1高表達患者獲益更明顯（20m vs 13.4m），PD-L1低表達也略優于化療，從而為這部分患者帶來新的治療選擇。

轉移性NSCLC一線免疫單藥數據（來源：JCO）

K藥基于單藥療法的顯著獲益，率先獲批適用于NSCLC的一線治療。業內普遍認為，K藥能夠在肺癌一線治療中率先上市、“戰勝”納武利尤單抗（O藥），是其市場銷量反超的關鍵因素。曾有數據顯示，帕博利珠單抗超過60%的銷售額來自肺癌領域。阿替利珠單抗（T藥）基于IMpower110研究在2020年被FDA批準單藥治療NSCLC患者，而此時距離K藥獲批已經過去4年。

肺癌一線免疫療法獲批時間表（來源：JCO）

從上圖也可以看出，T藥是繼K藥之后率先在NSCLC一線免疫療法中獲批的單藥PD1/PDL1藥物。不過，兩個藥物的單藥療法獲益人群都是PD-L1高表達（≥50%）患者，這在臨床數據中也有體現，PD1/PDL1藥物在全人群的探索則要基于聯合化療的“組合拳”。

2. 免疫聯合化療

全人群的探索不僅包含了PD-L1表達水平的考慮，也納入了鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的研究。

不難看出，國產PD1/PDL1藥物在一線NSCLC患者中已經涵蓋鱗狀和非鱗狀。在非鱗狀NSCLC患者中，K藥憑借Keynote-189研究，顯示較長的OS獲益。

非鱗狀NSCLC一線免疫療法臨床數據（來源：JCO）

值得注意的是，卡瑞利珠的CameL研究中，對照組（化療）OS數據不僅遠超IMpower-132化療組數據（21.9m vs 13.6m），數值上也優于除K藥外的所有免疫藥物的聯合治療。IMpower 130和IMpower 150研究均有EGFR和ALK陽性患者入組，而基因突變患者僅在IMpower 150研究中顯示獲益。

此外，信迪利單抗ORIENT-11研究數據有所更新^[2]。雖然數據尚未完全成熟，但相較于對照組（mOS:16.8 m）也顯著降低死亡風險40%（HR=0.60, p=0.0003）。并且，對于PD-L1低表達或陰性患者，也能夠在信迪利單抗聯合治療中獲益。

同時，舒格利單抗聯合化療(GEMSTONE-302)的最新數據近期也于發表在《柳葉刀-腫瘤學》^[3]。更新的亞組數據顯示，在非鱗狀患者中，舒格利聯合化療的mPFS為9.6月（9.6m vs5.8m ,HR=0.59）,全人群mOS數據為22.8月（22.8 m vs 17.7 m, HR=0.67）。此前，2021WCLC會議期間^[4]發表的GEMSTONE-302研究數據顯示，非鱗狀NSCLC患者中mOS為22.83m vs 20.80m，由于尚未達到預定義的中期分析時間，彼時沒有進行統計學分析。

另一方面，在鱗狀NSCLC患者中，除信迪利單抗外，其他免疫療法都選擇了相同的化療組合，在一定程度上也有利于側面反映免疫療法的獲益差異。K藥的KEYNOTE-407研究OS獲益明顯，而阿替利珠單抗則未達顯著統計。卡瑞利珠單抗的CameL-Sq研究中，化療組數據與其他藥物的對照化療組數據處于相似水平。

鱗狀NSCLC一線免疫療法臨床數據（來源：JCO）

舒格利單抗GEMSTONE-302研究最新發表的數據顯示^[3]，聯合卡鉑和紫杉醇治療鱗狀NSCLC顯著降低疾病進展風險（mPFS: 8.3m vs 4.8m ,HR=0.34）。此前，2021WCLC會議期間^[4]，GEMSTONE-302的數據顯示，鱗狀NSCLC患者mOS為23.26m vs12.16m，由于尚未達到預定義的中期分析時間，彼時沒有進行統計學分析。

臨床指南推薦

免疫療法已經成為轉移性NSCLC一線治療的重要選擇，特別是隨著醫保談判的持續深入，各家藥物的可及性持續提高。目前，CSCO對于一線免疫療法的推薦如下：

（來源：CSCO肺癌診療指南2021）

當然，藥物有效性和可及性是臨床治療選擇的前提，但患者的身體狀況和可耐受程度也是重要決策依據。因此，指南推薦之外，更應該根據患者的具體情況，權衡不同PD1/PDL1藥物在安全性上的差異合理選擇治療藥物。

參考資料：

1. First-LineImmunotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.21.01497

2. UpdatedOverall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexedand Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or MetastaticNonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 Study. J Thorac Oncol. 2021Dec;16(12):2109-2120.

3. Sugemalimabversus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-linetreatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim andfinal analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00650-1

4. GEMSTONE-302:Randomized, Double-Blind,Phase 3 Study of Sugemalimab or Placebo PlusPlatinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic NSCLC，2021WCLC

來源：新浪醫藥。