文 | 藥瘋
AACR年會，是腫瘤領域藥物研發人員的重點關注大會之一，其會議內容一定程度上反映了行業的關注熱點。近年來雖然全球遭遇疫情侵襲，但AACR年會仍是腫瘤領域從業者的路演主戰場和信息收集源。AACR內容龐大且豐富，為實現對其報道熱點的深度挖掘和學習，以及基于筆者對一些領域的持續關注，本稿件將主要對本次大會報道的合成致死方向的熱門小分子PARP-1抑制劑進行討論，以期實現深度學習。
01
2022 AACR：阿斯利康AZD5305
PARP，曾被稱為DNA守護神，可對DNA結構的損傷進行修復，針對其開發的PARP抑制劑已有數款，當下的開發熱點也逐漸轉移到了家族亞型PARP-1。（PS：2021年PARP-1抑制劑即在AACR大會由阿斯利康進行過信息披露。）
阿斯利康開發的PARP-1抑制劑AZD5305，相比已上市的PARPi，臨床前更為高效、高選擇、耐受。I/IIa期PETRA~NCT04644068試驗，受試者46名，為BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D突變的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者，劑量范圍10-90mg，對聚二磷酸腺苷核糖基化的抑制≥90%，25名患者中~7名（28%）有客觀響應，22名RECIST~13名（59%）達到SD或PR的時間＞51周，13名患者~不同給藥劑量下7名（54%）在治療中顯示ctDNA下降。具體數據見下圖。
圖1.1 I/IIa期PETRA&NCT04644068試驗部分數據
（圖片源：https://www.aacr.org/）
02
回顧：PARP家族特點
為了更好的說明本次AACR大會披露的PARP-1抑制劑AZD5305，現先對PARP家族進行回顧。
PARP，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是存在于真核細胞核內參與聚腺苷二磷酸核糖合成的酶，為ADP-核糖通過核糖基化-核糖鍵相連的多聚體，更是腫瘤的合成致死理論的首個驗證靶點，對這一理論影響甚遠。
圖2.1 合成致死理論簡圖
（圖片源：Drug Discovery Today）
目前，已發現的PARP家族成員超過18個，如PARP-1，PARP-2，PARP-3，PARP-4/VPARP，PARP-5a/tankyrase-1等，在細胞增殖、凋亡、轉錄、DNA甲基化過程中起重要作用。
圖2.2 PARP家族成員在腫瘤發生中的作用
（圖片源：Drug Discovery Today）
PARP-1，包含3個區域，Zn結合域（ZnⅠ、ZnⅡ和ZnⅢ結合域），自身修飾結構域（AMD）和催化域（CAT）。ZnⅠ和ZnⅡ能夠幫助PARP-1識別特定的DNA損傷結構，而ZnⅢ主要是負責結構域間的聯系并活化蛋白；AMD包含自身修飾位點和BRCA-1的C端結構域（BRCT）；CAT由兩個子域構成，二磷酸腺苷核糖轉移酶（ART）結構域和α螺旋結構域。PS：PARP-2缺少自身修飾域（BRCT），并且也沒有Zn結合域；另外，有研究報道，PARP-2有著不可缺失的重要性。
圖2.3 PARP-1相關結構域
（圖片源：DNA Repair (2021)）
03
已上市的PARP抑制劑
簡單回顧完PARP及當前開發的主要亞型PARP-1，現再對當前開發的PARP抑制劑進行簡要說明。
2014年上市的Olaparib，是FDA批準的第一個PARPi，在一項II期臨床試驗之后，該藥物被批準用于卵巢癌的治療，其中34％的BRCA1/2突變患者表現出明確的應答，且這些患者至少已接受了三輪化療，并單藥進行后續治療。而隨后的臨床也證明，對于鉑類敏感性高的患者，在使用PARPi后的總體緩解率更高，更加耐藥。
繼Olaparib之后，FDA于2016年批準的第二個PARPi為Rucaparib，同Olaparib主要的區別為副作用略不同，可以增加治療過程中的用藥選擇，適應癥為單一療法用于接受過兩次及以上化療的BRCA突變的晚期卵巢癌患者的治療。
2017年，第三個獲批上市的帕利類藥物為Niraparib，被批準用于復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌以及對鉑化療完全或部分響應的成人患者的維持治療。
2018年，第四個帕利類藥物Talazoparib也獲FDA批準上市，用于治療BRCA突變/HER-2陰性轉移性乳腺癌。
圖3.1 已上市的4個帕利類藥物結構
（圖片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）
國內1類新藥，恒瑞醫藥的氟唑帕利于2020年12月獲批上市，百濟神州的帕米帕利也已于2021年5月獲批上市。化學結構見下圖。
圖3.2 化學結構~瑞氟唑帕利&帕米帕利
另外，國內對國外已上市PARP抑制劑的注冊申報統計如下：1）申報奧拉帕利的企業有山東羅欣、江蘇豪森、石藥中奇、四川科倫、北京科萊博、北京康立生、南京華威、瑞陽制藥、正大天晴、齊魯制藥、上海宣泰，等；2）申報蘆卡帕利的國內企業，暫無；3）申報尼拉帕利的企業主要為再鼎醫藥；4）申報他拉唑帕尼的國內藥企，暫無。
04
PARP-1抑制劑開發競爭環境
介紹完PARP/PARP-1及PARP抑制劑后，再回到本次AACR年會關于PARP-1抑制劑的報道以及全球關于PARP-1抑制劑開發的整體環境。AZD5305，作為PARP-1選擇性抑制劑，為該賽道相對靠前的重點品種，其化學結構見下圖。
圖4.1 AZD5305化學結構
AZD5305，如上所述，開發公司為阿斯利康，現最高階段臨床II期，當前活躍的適應癥為轉移性乳腺癌、轉移性前列腺癌、轉移性胰腺癌、轉移性卵巢癌；為口服小分子。
2021年，在中國完成了IND申請，且試驗題目為“一項在晚期實體惡性腫瘤患者中評估AZD5305劑量遞增單藥治療和與抗癌藥物聯合治療的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步有效性的開放性、多中心、模塊化I/IIa期研究（PETRA）”，主要、次要臨床終點指標見下圖。
圖4.2 AZD5305中國I/IIa期研究（PETRA）試驗主次要終點
阿斯利康，除AZD5305還跟進了另一個化合物AZD9574，差異化的是，該品種除了是選擇性的PARP-1抑制劑外，還可進入中樞神經系統，預計很快會進入到I期臨床。化學結構如下圖所示。
圖4.3 AZD9574化學結構
除了阿斯利康在PARP-1抑制劑的布局外，其他進入臨床階段的PARP-1抑制劑還有IDX-1197（II期）、Amelparib（II期）、NMS-03305293（I期）。
而國內，當前對于PARP-1抑制劑的開發，尚處于早期階段，賽道尚未擁堵，創新藥企可考慮跟進。
參考資料：
1.PARP-1: Structural insights and pharmacological targets for inhibition. DNA Repair 103 （2021） 103125.
2.A therapeutic update on PARP inhibitors: implications in the treatment of glioma. Drug Discovery Today. 2020
3.《合成致死：PARP抑制劑市場攀升，未來誰來分羹？》-新浪醫藥
4.選擇性PARP-1抑制劑的研究進展. CNKI
來源：新浪醫藥。
