文：篤行

不久前，價格寄予復星凱特的高昂CAR-T產品在國內獲批上市，成為國內首個。限被此外，厚望主打CAR-T細胞治療的價格寄予科濟藥業成功登陸港交所。在此背景下，高昂CAR-T療法再一次點燃了各大醫藥媒體的限被頭條。

作為一種全新的厚望腫瘤治療方法，CAR-T產品上市初期曾一度被寄予厚望。價格寄予然而，高昂投入和產出的限被嚴重失衡打破了許多投資人的幻想，也為這一賽道蒙上了陰影。厚望究其原因，價格寄予昂貴的高昂價格、有限的限被適應癥、致命的風險、較長的制備周期等均削弱了CAR-T產品的使用空間。未來，CAR-T產品如何破局，本文將拋磚引玉。

CAR-T的不足

與傳統化學藥和生物藥不同，CAR-T療法是將經基因改造以表達靶向特定抗原的嵌合受體T細胞回輸入患者體內，屬于細胞治療的范疇。從作用機制上，CAR-T細胞療法對抗原的識別并不依賴主要組織相容復合物（MHC），因此可減輕T細胞受體（TCR）誘導免疫的局限性，靶向性克服免疫逃逸。

但是，CAR-T絕非完美的腫瘤治療手段，仍存在價格過于昂貴、適應癥高度有限、風險較高及制備周期較長等不足。

價格過于昂貴：CAR-T療法的售價普遍超過30萬美元，靶向CD19的CAR-T療法Kymriah和Yescarta售價分別為47.5萬美元和37.3萬美元。昂貴的價格一定程度上限制了CAR-T療法的普及，這也導致CAR-T產品的銷售額并不盡人意。盡管Yescarta于2020年取得了5.63億美元的銷售額，但考慮到吉利德2017年以119億美元收購了Kite Pharma，這筆收購仍顯得十分不劃算。

適應癥高度有限：目前CAR-T療法的適應癥局限于血液腫瘤，無論是CD19，抑或BCMA，均為血液腫瘤的靶點。而實體瘤難以攻克的原因一方面在于難以找到在腫瘤細胞表面高表達，在健康細胞表面不表達的特異性靶標；另一方面在于實體瘤微環境較為復雜，低氧、低pH、營養缺陷等環境不利于CAR-T細胞的定位和浸潤。

風險較高：藥物的風險一向和藥物的療效息息相關。對于CAR-T細胞療法而言，由于T細胞在短期內大量被活化，細胞因子的釋放在短期內呈爆發式增長，引起驚人的免疫反應的同時帶來嚴重的細胞因子釋放綜合征。此外，3級及以上的神經毒性是另一個重要的風險，臨床表現包括幻視、譫妄等。

制備周期較長：目前獲批上市的5款CAR-T療法均為自體CAR-T療法，尚無通用型CAR-T療法獲批上市。對于自體CAR-T療法而言，平均制備周期須2-6周，周期較長。實際上，對于諾華的Kymriah而言，早期銷售額增長滯緩的核心原因在于工廠設置在美國新澤西，這對于部分歐洲患者十分不便。若歐洲患者想使用Kymriah，抽取的血液須搭乘飛機送至美國研發中心制備成CAR-T細胞，再搭乘飛機回到歐洲醫院回輸入患者體內，非常繁瑣。

CAR-T未來的發展路徑

針對以上問題，全球CAR-T企業正在思考破局之路，以降低治療風險，縮短制備周期，提升患者可及性。

（1）針對價格過于昂貴的問題，多家企業正探索門診用藥的可能性。由于近半數的彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者在醫院外接受常規治療，若CAR-T療法可實現門診接種，則有望進一步降低治療的費用。目前，傳奇生物的JNJ-4528的CARTITUDE試驗納入了一名門診用藥的患者，探索門診用藥的可能性，以期降低治療費用。當然，門診用藥或許并不完美，畢竟CAR-T療法的風險不容小覷，這要求門診治療能盡早發現藥物毒性。對此，美國安德森癌癥中心開發了一套CAR-T毒性框架指南，有望更好地指導醫生臨床用藥并識別毒性。

盡管如此，筆者預計短期內CAR-T產品的價格仍難有明顯的下調。據媒體報道，復興凱特的CAR-T產品定價超100萬元，考慮到復興凱特4.74億元的研發投入，因此即使不考慮后續的制備成本，至少須500名患者方可回收研發成本。在目前尚缺失競爭對手的情況下，企業降價動力有限。

（2）針對適應癥有限的瓶頸，目前多家企業相繼開展了針對實體瘤CAR-T藥物的研發。處于臨床階段的實體瘤靶點主要包括GPC3、Claudin 18.2等，這些靶點普遍具有僅在特定細胞表面表達的特點，如Claudin 18.2僅在人胃上皮短壽細胞表面表達，50%-80%的胃癌患者均存在該靶點的表達。

科濟藥業的CT041為一款自體靶向Claudin 18.2的CAR-T產品，主要用于胃癌/胃食管結合部癌的治療，目前處于Ⅰ期臨床。考慮到實體瘤腫瘤微環境更為復雜，公司在預處理清淋上，推出環磷酰胺/氟達拉濱/白蛋白紫杉醇的FNC方案，有望進一步改變腫瘤微環境，提高藥物在實體瘤組織中的滲透性和持久性。

此外，在CAR-T細胞上增加表達特定抗腫瘤的細胞因子（如IL-12），可吸引NK細胞和巨噬細胞浸潤到實體瘤部位，有望進一步增強CAR-T細胞的有效性。與免疫檢查點抑制劑的聯用方案是另一個重要的發展方向，可進一步規避實體瘤的免疫逃逸。

（3）針對風險較高的問題，第一，可使用全人源的CAR片段代替傳統人鼠嵌合片段，提升藥物安全性，如科濟藥業的CT053憑借全人源CAR結構，三級及以上CRS和NT風險較??；第二，在胞內共刺激結構域的選擇上，盡量使用4-1BB而非CD28，畢竟早期Juno的JCAR015的失敗部分源于CD28共刺激域的使用，T細胞短期內大量的擴增提升了藥物的風險；第三，可采用創新型的技術如在CAR-T細胞中引入自毀機制，當CAR-T細胞接觸特定配體后發生細胞凋亡，或在CAR-T細胞表面表達腫瘤抗原，通過給患者接種單克隆抗體消滅過量的CAR-T細胞。

（4）針對制備周期較長的問題，異體（通用型）CAR-T細胞是其中的一個解決方案。但對于異體CAR-T細胞而言，移植物抗宿主病（GvHD）是不得不面對的風險。針對GvHD，可通過CD52單抗聯合化療清除人體淋巴細胞，或通過CRISPR技術敲除內源性TCR和MHC，降低GvHD的風險。此外，許多企業也在探索縮短CAR-T細胞產品制備周期的方法，如亙喜生物的FasTCAR平臺可將三條主要的制備路徑（激活、轉導、擴增）合并為一條可同時發生的激活-轉導路徑，將2-6周的制備周期縮短至隔天生產。

來源：新浪醫藥。