人類細胞的林東基因表達調控十分復雜而且嚴密，但又受許多因素的昕鄭影響?；虮磉_紊亂可導致許多疾病包括癌癥。健團揭示A甲基化甲基影響基因表達最重要的首次因素之一是表觀遺傳修飾（epigenetic modification），如DNA甲基化修飾、可調控組蛋白乙酰化修飾等。林東

DNA甲基化修飾改變引起的昕鄭基因表達改變在腫瘤的發生發展中起重要作用。例如，健團揭示A甲基化甲基癌細胞基因組常常有癌基因的首次低甲基化和抑癌基因的高甲基化改變，但DNA甲基化改變的可調控機制目前并不完全清楚。除了DNA甲基化，林東基因轉錄產物RNA也可以被甲基化修飾。昕鄭

目前知道的健團揭示A甲基化甲基最普遍的RNA甲基化修飾是甲基腺嘌呤N6甲基化（m6A）。mRNA的首次m6A修飾會影響mRNA本身的穩定性及其翻譯成蛋白質的效率；最近的研究也表明RNA-m6A修飾還可逆向影響染色質重塑和組蛋白修飾等。

近日，可調控中山大學腫瘤防治中心林東昕/鄭健實驗室聯合美國希望城國家醫療中心貝克曼研究所陳建軍教授，在 Nature Genetics 期刊上發表了題為：RNA m6A regulates transcription via DNA demethylation and chromatin accessibility 的研究論文。

該研究發現，RNA在轉錄過程中的m6A修飾可直接使鄰近的DNA去甲基化，從而使染色質可及性及所在基因表達增加。該研究首次揭示RNA甲基化可調控DNA甲基化，對進一步理解復雜的基因表達調控機制具有重大意義。

該研究首先運用體外培養的細胞，進行了一系列生物化學、分子生物學及細胞遺傳學等實驗，證實RNA在轉錄同時產生的m6A，可通過m6A識別蛋白FXR1募集去甲基轉移酶TET1，使其鄰近的DNA去甲基化（圖1）。為了探究RNA m6A調控DNA去甲基化的生物學功能以及該調控機制異常與疾病的關系，該研究以食管癌為對象進行了深入的研究。

結果發現，敲除METTL3，TET1或FXR1基因表達，均可導致定位區域染色質可及性改變，進而影響相應區域基因的轉錄。他們發現，食管癌組織中RNA m6A含量顯著高于癌旁正常組織，但總體DNA甲基化水平降低。由高RNA m6A導致的DNA去甲基化而高表達的基因均富集于癌癥相關通路。敲除METTL3、TET1或FXR1均可抑制食管癌細胞增殖、侵襲和遷移，并且FXR1功能依賴于METTL3和TET1存在，進一步說明RNA m6A負向調控DNA甲基化在食管癌的發生發展中起重要作用。這些發現為深入研究RNA修飾在癌癥中的作用提供了新思路。

Nature Genetics 同期發表了來自復旦大學生物醫學研究院沈宏杰研究員的題為：When RNA methylation meets DNA methylation 的評述文章，他們認為這項研究揭示了RNA-m6A與DNA-5mC互作在調控染色質可及性和基因轉錄的重要作用，該機制涉及食管鱗癌的發生發展，為相關表觀調控領域的深入探究提供了新的方向。

中山大學腫瘤防治中心博士研究生鄧爽、特聘副研究員張嘉良、博士研究生蘇佳純以及生物信息平臺左志向研究員為本文的共同第一作者。鄭健研究員、林東昕院士以及陳建軍教授為該研究論文的共同通訊作者。

中山大學腫瘤防治中心林東昕院士實驗室自2015年成立以來，專注于腫瘤基因組學和腫瘤表觀遺傳學等方面的研究。團隊長期招聘博士后、特聘副研究員和研究員，熱誠歡迎有腫瘤學、生物化學、分子生物學和生物信息學等背景的人才加入（聯系方式：[email protected]）。

原始出處：

Deng， S.， Zhang， J.， Su， J. et al. RNA m6A regulates transcription via DNA demethylation and chromatin accessibility. Nat Genet 54， 1427–1437 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41588-022-01173-1.