萎縮性骨折不愈合是靶向病骨一個重要的臨床問題，治療干預有限。血管性疾在這項研究中，生成作者利用血清轉移誘導的治療折類風濕性關節炎(RA)建立了一種獨特的臨床相關性高的骨不連模型。關節炎小鼠骨折不愈合，炎癥愈合骨折痂消失，靶向病骨血管生成減少，血管性疾纖維化瘢痕組織形成導致生物力學性能失效，生成是治療折臨床萎縮性骨折不愈合的主要表現。機制上，炎癥愈合作者證明了在RA小鼠中觀察到的靶向病骨血管生成缺陷是由于軟骨細胞中SPP1和CXCL12的下調，這可以通過體外SPP1和CXCL12處理后血管生成的血管性疾恢復得到證明。在這方面，生成作者開發了一種裝載SPP1和CXCL12的治療折可生物降解支架，在炎癥存在的炎癥愈合小鼠中顯示出對血管生成和骨折修復的有益作用。因此，這些研究結果強烈表明，SPP1和CXCL12的持續釋放是治療炎癥條件下血管生成受損和骨折不愈合的有效方法。
在美國每年發生的1600萬例骨折中，約有10%沒有及時愈合，表現出長期愈合或不愈合。骨折不愈合有兩種不同的類型，其特點是不同的放射學觀察和生物學特性:萎縮性和肥厚性不愈合。肥厚性骨不連的發展主要是由于機械穩定性不足，導致過多的骨折骨痂形成;
因此，臨床上為了使肥厚性骨不連患者獲得成功，通常需要在骨折部位進行適當的活動和固定。相反，萎縮性骨不連的特征是骨折愈傷組織有限，組織血運重建差，可能繼發于正常生物線索的干擾。萎縮性骨不連的治療通常涉及復雜的臨床干預措施，通常需要多次手術。因此，萎縮性骨不連導致患者嚴重殘疾，增加了醫療保健系統的成本。雖然骨移植手術、機械刺激裝置和使用生長因子和干細胞的治療方法已經開發出來，但對萎縮性骨不連的有效管理是有限的，而且萎縮性骨不連仍然是骨科醫生面臨的主要臨床挑戰。
受萎縮性骨不連影響的主要人群是有炎癥性疾病的患者，例如，老年患者、吸煙的個人以及糖尿病或類風濕性關節炎(RA)患者。在這些患者中，骨折風險由于骨質量差而增加，這凸顯了慢性全身炎癥在骨折修復中潛在的有害作用。這可以在臨床前模型中觀察到。的確，tnf-α轉基因小鼠表現出骨質量受損，包括皮質厚度減少，導致骨折韌性下降。此外，使用小鼠皮質缺損模型的實驗顯示，RA小鼠的骨再生也明顯減少。來自患者和嚙齒動物的研究廣泛報道，慢性全身炎癥激活典型的NF-κB通路，導致IL-1β、TNFα和其他細胞因子的表達升高，至少部分地通過對血管生成產生負面影響來損害骨折修復過程。雖然抗細胞因子的藥物療法已經開發出來，并且在RA患者中非常有效，但是這些藥物對炎癥性關節炎患者骨折愈合的影響尚不清楚。臨床前動物實驗表明，腫瘤壞死因子α抑制劑英夫利昔單抗對慢性炎癥條件下野生型大鼠骨痂形成和骨折生物力學特性的恢復有積極作用。相反，在強直性脊柱炎患者中進行的一項人類隊列研究表明，腫瘤壞死因子α抑制劑治療對骨折愈合有負面的長期影響。因此，迫切需要開發治療骨折不愈合的分子療法，尤其是對患有慢性炎癥性疾病的老年患者。在本研究中，作者發現血清轉移誘導的RA(也稱為K/ BxN)小鼠發生萎縮性骨不連，骨折痂消失，血管生成減少。盡管有大量關于NF-κ b通路在骨折研究中的作用的證據，但病理炎癥在骨折愈合過程中不利影響血管生成的機制在很大程度上尚不清楚。在這里，作者使用這個新的RA骨不連模型來研究炎癥對血管生成的負面影響的細胞和分子基礎。
在正常骨折修復過程中，軟骨細胞和成骨細胞是分泌血管生成因子、招募內皮細胞、促進血管生成和血管生成的主要細胞類型。作為關鍵的初始步驟，重建的血管網絡除了帶來骨祖細胞、成骨細胞和其他細胞外，還帶來了促進骨再生的氧氣和營養物質，這是骨痂成熟和骨形成所必需的。然而，在炎癥條件下，血管重建不足，特別是導致萎縮性骨不連。通過對血管生成因子的體外無偏篩選，發現分泌型磷酸化蛋白1(SPP1)和C-X-C基序趨化因子配體12(CXCL12)是IL-1β作用下下調幅度最大的兩個因子，提示SPP1和CXCL12可能是軟骨細胞炎癥的潛在靶點。在骨折修復過程中，SPP1和CXCL12在軟骨細胞和成骨細胞中均高表達，最近的嚙齒動物研究表明，SPP1和CXCL12通過改善新生血管促進骨折愈合。為了針對血管生成過程，作者開發了可生物降解的支架，能夠在骨折部位局部持續釋放SPP1和CXCL12。值得注意的是，SPP1和CXCL12的持續釋放加速了RA小鼠的骨折愈合，并恢復了生物力學特性，突顯了這種方法作為治療炎癥性疾病患者萎縮性骨折不愈合的潛在治療策略。
參考文獻
Cuicui Wang et al. Targeting angiogenesis for fracture nonunion treatment in inflammatory disease. Bone Res. 2021 Jun 7;9(1):29.
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