2022年1月18日，臨錄解國家藥監局發出了《藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》（以下簡稱：新版附錄），床試世界衛生組織（WHO）解釋“臨床試驗用藥品”：指在臨床試驗中受測試或用作參比的驗用所有藥品（新藥、仿制藥或參比制劑）。品附
其目的臨錄解是為了規范和指導臨床試驗用藥品制備，鼓勵新藥研發，床試在總結過往新藥臨床實踐和參考WHO等國際做法，驗用做為新版GMP附錄的品附組成部分之一，既以GMP基本要求為基礎，臨錄解又充分體現了臨床試驗階段的床試特殊性，旨在最大限度降低臨床試驗用藥品制備環節引入的驗用風險，確保臨床試驗用藥品質量，品附保障受試者的臨錄解安全。
曾在2018年7月13日，床試國家局就公開征求《臨床試驗用藥物生產質量管理規范（征求意見稿）》意見，驗用三年半后，再次征求意見也在意料之中。
蒲公英對比新舊版的征求意見稿，舊版從標題上并沒有突出是藥品GMP的附錄之一，而新版參考國際通行做法，歸屬其為藥品GMP的其中一個附錄，按藥品全生命周期管理（非GMP，類GMP和GMP三個階段）來說，此次臨床試驗用藥品附錄是類GMP管理，而且更靠近GMP管理階段，而且要求有偏差、變更、檢驗結果超標等GMP管理工具的應用。
另外，舊版中有“臨床試驗用原料藥”附錄相關條款的要求，而新版中則刪去，目的可能是更強調制劑臨床申請人（MAA）的主體責任（將來的藥品上市許可持有人MAH），由申請人去管理關聯的原料藥。
從整體章節和條數來說，新版為14章、50條，舊版為第13章、56條。新版附錄包括范圍、原則、質量管理、人員、廠房與設施、物料管理、文件管理、制備管理（制備和對照藥品，包裝、貼簽）、質量控制、批放行、發運、投訴與召回、收回與銷毀、術語；
舊版附錄則包括總則、質量管理、人員、廠房與設備、原輔料及包裝材料、文件、生產管理（生產，對照藥品，包裝、貼簽）、質量控制、批放行、發運、投訴與召回、收回與銷毀、術語。
綜上所述，新版附錄章節描述更加簡潔、準確、接軌國際和貼合實際。
接下來，對新版《藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》中的重點和亮點，蒲公英組織了討論，我也談談個人的一點淺見：
01
實施臨床批放行。
中國新版附錄規定，申請人應當配備臨床試驗用藥品放行責任人，負責對每批臨床試驗用藥品放行。
藥品放行責任人資質是：應當至少具有藥學或相關專業本科及以上學歷，具有至少五年從事藥品研發和藥品生產質量管理工作的實踐經驗，其中至少有一年的藥品質量管理經驗，并接受過產品知識和放行有關的培訓。
其主要職責：承擔臨床試驗用藥品放行的職責，確保每批已放行的臨床試驗用藥品的制備、檢驗均符合相關法規、藥品注冊要求和質量標準，并出具放行審核記錄。
相比2010年新版GMP的質量受權人來說，放行責任人需要具備藥品研發實踐經驗，但其經驗要求及職責還是相對寬松。
新版GMP質量受權人因要對上市后產品放行，給患者疾病有效性和安全性帶來更大的影響，因此資質要求更高：應當至少具有藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作。
質量受權人應當具有必要的專業理論知識，并經過與產品放行有關的培訓，方能獨立履行其職責。
其主要職責更多：參與企業質量體系建立、內部自檢、外部質量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等質量管理活動；承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規、藥品注冊要求和質量標準；在產品放行前，質量受權人必須按照上述第2項的要求出具產品放行審核記錄，并納入批記錄。
中國新版附錄第十章 批放行，對臨床批放行提出具體如下要求：在批準放行前，放行責任人應當對每批臨床試驗用藥品進行質量評價，保證其符合有關法規和技術要求，并確認完整批記錄應當包含所有偏差和變更、后續完成的調查和評估，以及經批準的人員簽名；
臨床試驗用藥品外包裝符合要求，標簽正確無誤；制備條件；設施設備的確認狀態、工藝與方法的驗證狀態；原輔料、中間產品及成品檢驗結果；對照藥品（含安慰劑）的有關檢驗結果；
穩定性考察數據和趨勢；儲存與運輸條件；對照品/標準品的合格證明；受托單位質量管理體系的審計報告（如適用）；對照藥品合法來源證明（如適用）；其他與該批臨床試驗用藥品質量相關的要求。
還包括臨床試驗用藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定，均應當由放行責任人簽名。
放行責任人應當把品種檔案作為批放行的評估依據。對批準放行的臨床試驗用藥品應當出具放行報告。
臨床試驗用藥品有其產品復雜性和潛在未知安全性，因此臨床批產品放行更要了解產品知識、藥理毒理、臨床使用等綜合信息。
02
新增申請人應當建立品種檔案。
品種檔案是指包括臨床試驗用藥品研發、制備、包裝、質量檢驗、批放行及發運等相關活動的一組文件和記錄。
品種檔案應當至少包括：臨床試驗用藥品研究情況的概述，包括化學結構、理化特性、生物學特性、藥理毒理特性、臨床適應癥及用藥人群特征等；原輔料、包裝材料的生產商信息；
原輔料、包裝材料、中間產品、原液、半成品和成品的質量標準及分析方法；處方和制備工藝；中間控制方法；歷次成品標簽；歷次臨床試驗方案與隨機編碼（如適用）；與受托方相關的質量協議（如適用）；穩定性數據；貯存與運輸條件；關鍵批次的批生產記錄、檢驗報告；對照藥品的說明書（如適用）。
對于中藥的臨床試驗用藥品還需包括所用藥材基原、藥用部位、產地、采收期、炮制加工方法、檢驗標準等。
對于生物制品的臨床試驗用藥品，應當包括生產和檢定用菌（毒）種和細胞系/株的相關信息；菌（毒）種種子批及細胞庫系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。
臨床試驗用藥品的品種檔案至少應當保存至注冊申請終止或品種退市后2年。
03
臨床試驗期間工藝是可以持續優化、不斷提高的。
臨床試驗用藥品制備的質量管理是一個動態過程，需要持續改進、優化和提高，避免因各種原因而降低對質量的要求。
我們知道在工藝未確定前，產品質量的持續改進應該被認可，畢竟這個階段還是非GMP和類GMP管理階段，藥學研究也需要一個較長研究和不斷完善的過程。
藥品工藝開發期間，應當進行工藝設計和空間的開發，根據研發階段逐步確定關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，并對制備進行過程控制。
隨著對質量屬性認識的深入及制備過程數據的積累，建立受控的工藝參數及其可接受的范圍。
一般認為臨床一、二期還會進行工藝優化，到了臨床三期就得確定下來，否則開展過的臨床還得重新評估是否需要再次開展。
04
規范臨床期間的變更管理。
藥品實行全生命周期管理，隨研發階段不斷推進，GMP和變更管理程度也是逐漸加強的。
一般在工藝確定前可以進行簡單的變更記錄，有追溯性則可；三期臨床前到工藝驗證批前，工藝基本鎖住，基本不再容許影響有效性、安全性的工藝變更，這階段的一些工藝微調變化可填寫單易的研發變更控制表；
產品批準上市后，就得嚴格按照GMP的變更管理系統進行管控，如要變更，則按新頒布的已上市藥品變更指導原則進行相關變更。
本次的中國新版附錄有如下變更要求：
一是早期臨床試驗用藥品制備的全過程應當有清晰、完整的處方和制備工藝，不同的處方應當有識別編號（不同處方管理），并保證與對應制備工藝的可追溯性。（既處方變更要有歷史版本的延續管理）。
二是臨床試驗用藥品制備場地、處方工藝、規模、質量標準、關鍵原輔料包裝材料等發生變更，以及伴隨相關技術轉移，應當評估變更對臨床試驗用藥品帶來的安全性風險，變更和評估應當記錄，確保可追溯性。
三是變更引發的文件要規范管理，及時存檔。更新的文件應當綜合考慮產品最新的數據、所采用的技術及法規的要求，并應當能夠追溯產品的歷史情況。
05
保持臨床試驗藥品的批內、批間一致性。
舊版征求意見稿沒有描述批間產品質量的一致性，新版完善這方面內容：臨床試驗用藥品制備應當能夠確保同一批次產品的質量均一性（批內）。
在確定處方和制備工藝后，應當確保臨床試驗用藥品批間的質量一致性。并且強調，同一臨床試驗用藥品在不同的企業進行制備時，應當開展不同場地之間的工藝和質量的可比性研究，其實也是為了證明不同場地生產的臨床試驗用藥品要保持質量的批內、批間一致性。
WHO有更高的要求，除了確保臨床試驗用藥品批內和批間一致性，還需要確保臨床試驗藥品和未來商業化藥品之間的一致性，以確保臨床試驗能支持和持續保證將來上市產品的有效性和安全性。
06
臨床試驗藥品制備需要共線和清潔驗證的風險評估。
因為新藥早期對其特性、潛在作用及毒性還不夠了解，對試驗藥物關鍵質量屬性的識別，對質量控制指標和方法的研究還需進一步深入，其復雜性和未知性決定了制備臨床試驗用藥品是有風險的;
一是是否采用專線或與上市產品共線是需要認真詳細評估，當臨床試驗用藥品與其它臨床藥品或已上市藥品共線生產時，應當根據臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，進行共線生產可行性的風險評估，包括對共線生產品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險以及藥理毒理等因素的可接受標準的評價。
如果共線有風險時，可考慮專線、隔離器或階段性制備方式，最大限度地降低制備過程中污染與交叉污染等風險。
二是是否開展清潔驗證的評估。臨床試驗用藥品制備應當最大限度地降低制備過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，避免不良的制備行為引入安全和質量問題。
為了降低污染和交叉污染的風險，應當制定清潔操作規程，明確清潔方法并進行評估。臨床試驗用藥品共線制備時往往采用一次性清潔確認，不同于上市后產品完整的清潔驗證。
07
豐富臨床試驗用藥品的留樣管理。
我國2010版GMP對成品留樣有如下規定：每批藥品均應當有留樣；
如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品；留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；
每批藥品的留樣數量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；
如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；
留樣觀察應當有記錄；留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；
如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。
本次的中國新版附錄對臨床試驗用藥品的留樣也做了詳細的規定：一是應當建立留樣規程，對用于臨床試驗用藥品的每個批次的原輔料和包裝材料的留樣進行管理。
留樣數量一般至少應當能夠確保按照當時的質量標準完成兩次全檢（和2010版GMP一致）。
留樣時間應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時間。要求每批臨床試驗用藥品均應當留樣：
（一）留樣應當包括試驗藥物和安慰劑的最小包裝，留樣數量一般至少應當能夠確保按照相應質量標準完成兩次全檢。臨床試驗用藥品更改包裝的，應當對原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。
（二）申請人可基于風險評估原則確定已上市對照藥品的留樣數量，留樣數量應當滿足對照藥品可能的質量調查用檢驗量，并至少保留最小包裝。
（三）留樣應當包括已設盲的臨床試驗用藥品，至少應當保存一個完整包裝，包括試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時核對產品的信息。
（四）用于申請藥品注冊的臨床試驗，臨床試驗用藥品的留樣期限按照以下情形中較長的時間為準：
1.相關的注冊申請完成后或臨床研究停止后兩年；
2.該臨床試驗用藥品有效期失效后兩年。
08
臨床需要建立居于風險的質量管理體系。
風險管理是質量管理的第一原則，藥品全生命周期管理均要進行各階段、各環節的風險管理，抓住風險才能利用有限的資源做好質量管理。
管理質量就是管理風險。臨床試驗用藥品的制備工藝確認和驗證（工藝驗證三階段中的第一階段：工藝設計）的范圍應當基于風險評估確定。
對于無菌的臨床試驗用藥品，滅菌工藝或無菌制備工藝的驗證應當遵循現行技術要求，確保產品的無菌保證水平。
對于生物制品的臨床試驗用藥品，還應當確保病毒及其它病原體滅活/去除效果，保障受試者的安全。
本次的中國新版附錄，臨床試驗用藥品制備的質量管理體系要風險評估，變更、偏差、超標也要風險評估，廠房、設施、設備驗證和確認也要風險評估；
臨床藥品生產用物料、標準、供應商也要評估，共線生產和清潔方法也要評估，對照藥品設盲、包裝貼簽、留樣、發運、投訴、召回、藥品收回與銷毀都要風險評估。
09
臨床試驗用藥品的質量管理有其特殊性。
GMP是藥品生產質量管理規范，更側重于廠內生產、質量等各環節的質量管理。
而臨床試驗用藥品首先是為了滿足臨床需要，不能危害到參與臨床的健康人或患者的人身安全;
另外要滿足臨床試驗安全性、有效性的質量評價，往往涉及面是在廠外，有其區別于廠內GMP質量管理的特殊性，比如臨床試驗設盲需要涉及對照藥品、安慰劑的包裝，質量影響評價，使用期限的重新制訂（盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致時，有效期標注應當以較近的使用期限為準），臨床試驗用藥品標簽規范性（如標注“僅用于臨床試驗”、“請將此藥品放于兒童不能接觸的地方” 字樣或類似說明）;
藥品運送要求（至少附有檢驗報告、運送清單和供研究機構人員使用的接收確認單；應當避免臨床試驗用藥品從一個臨床試驗機構直接轉移至另一臨床試驗機構）；
評估和調查臨床試驗用藥品質量問題引起的投訴，必要時按程序啟動召回，對未使用完的臨床試驗用藥品進行收回（同生產取樣樣品、試劑、已投產物料不能返回一樣管理，應當盡可能避免臨床試驗用藥品收回后再次用于臨床試驗），收回的臨床試驗用藥品按程序進行規范銷毀。
新版《藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》既然是征求意見稿，相比較WHO發布的QAS/20.863 《臨床試驗用藥GMP指南》，蒲公英論壇有更多討論，我個人有一些不成熟的建議：
本次的中國臨床試驗用藥品GMP附錄是做了較多國際法規的參考。但從具體內容來說，WHO臨床試驗用藥GMP指南（以下簡稱：WHO指南）有一些細節是中國新版附錄沒有關注到的，重點如下：
一是WHO指南對臨床分期實行不同的管控策略，相對科學、合理。WHO指南有區分到臨床一、二、三、四期，而中國新版附錄僅提出臨床試驗總體概念，沒有具體臨床分期，WHO有針對一、二期臨床使用藥品的劑型、工藝、表征、批量等和三期臨床的管理是不同的，
比如臨床一、二期的GMP管理強度相對弱，質量管理的變更、偏差、檢驗結果超標會隨著越接近三期臨床、驗證批、商業化上市而逐漸加強，到了三期臨床生產工藝就基本固化，批量也越接近商業化上市的批次，
因此，WHO指南對臨床分期實行不同強度的管控策略，還是會相對科學、合理。
二是中國新版附錄對臨床試驗藥品的劑型在不同臨床階段缺少靈活性。WHO認為在早期臨床試驗階段，如臨床前及一、二期，因為還在探索中，可以使用例如膠囊或是片劑進行試驗，最后確定出哪種劑型更加合適該疾病及開發成藥；當然強調三期臨床研究中，劑型應與商業化規格相似。
如果臨床試驗用劑型與商業化劑型差異很大，則應向注冊機構提交數據證明最終劑型在生物利用度和穩定性方面與臨床試驗所用劑型是一致的，這樣情形是可接受的。
但在中國，本版附錄未提及可以使用不同劑型進行臨床試驗，往往在早期臨床試驗階段（包括臨床藥理和探索性臨床試驗，原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究）就應使用單一劑型，直到三期臨床結束，因此缺少一定的靈活性和科學性。
三是中國新版附錄未提及技術轉移。WHO指南有描述技術轉移，“如果生產和/或質量控制要從一個場所轉移至另一個場所，則應遵守技術轉移指南中的建議。”在中國新版附錄未提及，技術轉移會隨著我國變更指導原則的普及推進會越來越突顯其重要性。
四是使用專線生產方面，WHO指南中描述，如果通過風險評估認為可以接受產品毒性和清潔后交叉污染風險，則可考慮在商業化生產線采用周期生產方式；如果有風險則應使用專用設施或封閉設施；建議臨床試驗用藥品（臨床二期后期和三期）應盡可能在經過批準商業化的生產線中生產；
而中國新版附錄，強調在早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備應當盡可能使用專用或獨立的生產設施、設備，推測臨床三期及之后驗證批產品可以在商業化的生產線中生產；
應該說兩種要求均有其合理性，都是居于臨床產品的復雜性、未知性、毒性和清潔效果的風險評估而定。
總之，這次新發出的《藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》，是結合當前國內法規、國際有關GMP最新修訂進展情況進行了修改完善，是2010版GMP附錄的一次必要的補充，也開創了我國對臨床試驗用藥品的質量管理的明確要求，對我國現階段創新藥開發的繁榮景象和越來越多創新藥的臨床試驗開展，為進一步規范臨床試驗用藥品制備及時提供了制度上的保障。
該新版附錄，明確應在保障受試者安全和臨床試驗藥品質量的基礎上，根據研發規律及其特殊性采取適當的質量風險控制策略，以降低風險，確保臨床試驗的結果不受因生產狀況不好而引發的安全性風險、藥品質量或有效性不足的影響，以最大限度地保障臨床受試者的安全。
