作者：關越

革新醫學治療手段的年最里程碑新藥臨床研究固然令人歡欣鼓舞，挑戰臨床未滿足需求難題而失敗的令人陰性臨床結果同樣值得深思和借鑒。

我們每月都會對遭遇失利的遺憾藥臨床研究做一總結梳理，并對部分研究進行點評。創新2021年，年最我們從疾病治療、令人臨床用藥、遺憾藥研究進展和企業影響等角度重點挑選10款令人遺憾的創新創新藥，供大家參考。年最

NO.1 Bintrafusp alfa（M7824）

公司：默克

藥物機制：TGFBR2/PDL1抗體融合蛋白

失利影響：2021年失利臨床最多的令人藥物之一，30億美元交易終止

Bintrafusp alfa（M7824）是遺憾藥一種雙功能融合蛋白，一端是創新能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），另一端是年最可以結合TGF-β受體II型的融合蛋白（Trap），旨在同時阻斷PD-L1和TGF-β這兩條信號通路，令人解除免疫系統的遺憾藥抑制狀態，提高免疫系統對癌癥細胞的殺傷作用。該藥物由德國默克公司發現，葛蘭素史克向默克公司支付了高額資金后，共同開發Bintrafusp alfa。

Bintrafusp alfa（M7824）結構

然而，2021年Bintrafusp alfa臨床研究接連失利，包括與默沙東PD-1抗體Keytruda在NSCLC中的頭對頭臨床III期研究（[email protected] Lung 037）、一線和二線膽道癌研究等。臨床研究的適應癥也由5項減少至1項，僅剩二線治療宮頸癌的臨床研究。由于未達成里程碑事件，葛蘭素史克與默克共同決定終止雙方關于bintrafusp alfa的協議，自2021年9月30日起生效。根據協議期間生成的數據，葛蘭素史克不需要支付里程碑付款，也不存在未來的里程碑義務。

PD-1/L1和TGF-β這兩條信號通路，分別均屬于時下火熱的特異性雙抗靶向通路。與PD-1抗體Keytruda的頭對頭研究失利不免令人惋惜，但是，聯合化療未能顯示療效則令人深思。

無論如何，Bintrafusp alfa的研究結果將為TGF-β生物學認識提供新的見解。慶幸的是，2021年部分雙特異性抗體也迎來陽性數據。不過，基于藥物聯用或者確證的兩個靶標，簡單的在藥物形式上做一種新組合創新，是否都能帶來滿意結果，Bintrafusp alfa恐怕將是前車之鑒。

NO.2 卡那奴單抗（Canakinumab，ACZ885）

公司：諾華

藥物機制：anti-IL-1β單抗

失利影響：腫瘤原位免疫概念蒙上陰影

卡那奴單抗（Canakinumab，ACZ885）是一種人源單克隆抗體，可與人白介素-1β（IL-1β）高親和力的選擇性結合，通過阻斷其與受體的相互作用來中和IL-1β的活性。初步證據表明，通過中和IL-1β，Canakinumab能夠將促腫瘤炎癥轉變為：1）增強抗腫瘤免疫反應；2）減少腫瘤細胞的增殖、存活和侵襲性；3）損害血管生成。促腫瘤炎癥通過驅動致癌過程和抑制抗腫瘤免疫反應而促進腫瘤的發展，Canakinumab是NSCLC中靶向促腫瘤炎癥First-in-class的IL-1β抑制劑。

Canakinumab作用機制（來源：諾華）

卡那奴單抗在一項針對心血管疾病開展的III期CANTOS試驗事后分析中發現，肺癌死亡率隨著Canakinumab劑量增加而顯著降低，基于此諾華啟動了Canakinumab促腫瘤炎癥轉變（PTI）的概念驗證。

不幸的是，諾華在今年3月和10月分別宣布兩項NSCLC的臨床III期研究（CANOPY-1/2）均未達到改善OS的主要終點。近期，在肺癌年度盛典上，吳一龍教授認為這兩項研究失敗預示著Canakinumab的腫瘤原位免疫概念神話破滅。

NO.3 奧希替尼聯合貝伐珠單抗

公司：阿斯利康

藥物機制：EGFR突變

失利影響：奧希替尼不適合聯合貝伐珠單抗用于一線/二線EGFR突變NSCLC

奧希替尼是阿斯利康開發的一款三代EGFR抑制劑，國內已經批準用于EGFR突變NSCLC的一線和二線（EGFR T790M）治療。5月，腫瘤學年鑒（Annals of Oncology）發表了由阿斯利康和羅氏資助的奧希替尼聯合貝伐珠單抗二線治療EGFR/T790M突變NSCLC的II期研究（ETOPBOOSTER）結果。

數據顯示，中位隨訪34個月時，聯合治療組和單藥組的中位PFS分別為15.4 個月（95％CI9.2-18.0）和12.3 個月（6.2-17.2）；中位OS分別為24.0個月（17.8-32.1）和24.3 個月（16.9-37.0），兩組之間未觀察到顯著的PFS差異（HR 0.96; 0.68-1.37; p=0.83）。

無獨有偶，9月召開的ESMO會議上，又公布了一項奧希替尼聯合貝伐單抗對比奧希替尼單藥一線治療EGFR突變的非鱗NSCLC的隨機 II 期研究（WJOG9717L）結果，聯合療法同樣未獲得顯著性差異。不過，兩項研究中，亞組分析均顯示對戒煙者的獲益趨勢。

WJOG9717L研究關鍵結果（來源：ESMO2021）

這兩項研究提示我們，對于攜帶EGFR突變的NSCLC患者，在臨床治療中無論是一線還是二線治療，奧希替尼聯合貝伐珠單抗都不能顯示顯著的獲益差異。換句話說，奧希替尼單藥治療更能保障患者的用藥性價比和臨床療效。

NO.4 TLR ISAC藥物

公司：Silverback/Bolt

藥物機制：TLR激動劑抗體偶聯（ISAC）

失利影響：ISAC藥物如何更有效開發，狂熱之后的深思

Toll樣受體（TLR）激動劑可以激活抗原呈遞細胞（APC），增強T細胞對腫瘤新抗原的免疫力。通過與這類先天免疫激動劑聯合使用，可以提高免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性。然而，TLR激動劑的全身給藥往往會引發毒性反應，瘤內注射（溶瘤病毒）雖可提高藥物的耐受性，但在實際操作中也諸多因素的限制。抗體偶聯藥物（ADC）通過靶向抗體特異性將毒素/免疫激動劑（TLR等）遞送至癌細胞，為解決全身暴露提供了一種思路。

SBT6050是Silverback Therapeutics開發的一種Her2免疫刺激抗體偶聯物(ISAC)藥物，旨在引導 TLR8 激動劑接頭有效載荷激活表達至高水平 HER2 的腫瘤中的髓細胞。BDC-1001則是Bolt Biotherapeutics開發的一種HER2 靶向ISAC，用于遞送TLR7/8 激動劑。TLR8在人類腫瘤中普遍存在的骨髓細胞類型中表達，TLR8 激動作用可以激活廣泛的抗腫瘤免疫機制，包括參與先天性和適應性免疫反應的途徑。

嚴格意義上說，SBT6050和BDC-1001并未完全失利，相關研究仍在進行。不過，從兩個藥物今年披露的數據來說，卻沒有顯示令人鼓舞的數據。SBT6050披露的多項早期數據中，僅1例患者顯示PR，BDC-1001同樣如此（40例療效可評估患者中，1例PR）。12月，BDC-1001數據公布之后，Bolt Biotherapeutics股價遭受腰斬（-56%）。不過，BDC-1001療效低下卻是早有跡象。

今年ISAC藥物研究十分火熱，多家國內企業紛紛布局或技術引進。業內專家曾經指出，所有藥物都有一個公開身份即作用機理，但有多少隱藏身份我們多數情況并不清楚。每一個藥物是否都如作用機理那般起效更是無法保證，理性的藥物設計還有漫長的路要走。理性的研究不是狂熱，新藥研發需要具備從復雜信息中解讀證據以及建立證據鏈的能力。

NO.5 帕博利珠單抗+侖伐替尼

公司：默沙東

藥物機制：免疫檢查點

失利影響：大型III期研究需要慎重

帕博利珠單抗聯合侖伐替尼與帕博利珠單抗頭對頭的III期臨床（LAEP-007）也是近期在肺癌年度盛典上被吳一龍教授點名的失敗研究。此前，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼已經在腎細胞癌、子宮內膜癌等瘤種中獲批使用。

然而，III期LAEP-007研究卻以失敗告終。數據顯示，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療PD-L1 TPS≥1%的mNSCLC達到預期效果的可能性很小。即便是在PD-L1 TPS≥50%的人群中，聯合治療組在PFS、OS均未顯示獲益。因此，DMC建議中止該研究，并停止組合治療。

LAEP-007研究關鍵結果

吳一龍教授對該項研究的評價認為，一線聯合的大型III期臨床研究一定要慎重、再慎重。當然，新藥研發有其不確定性，早期的臨床證據也不一定完全能夠轉化為臨床獲益，有時也無可奈何。2021年，再鼎早期引入的瑞派替尼在治療胃腸道間質瘤的III期研究中以失敗告終、馬吉妥昔單抗相較曲妥珠單抗（分別聯合化療）也沒有顯示更好的OS獲益。不過，與具有確切早期臨床獲益證據不同的是，不乏藥物在沒有充足證據下，盲目開展III期臨床研究，最終不免“竹籃打水”。

NO.6 Deucravacitinib

公司：百時美施貴寶

藥物機制：TYK2抑制劑

失利影響：TYK2完全替換Jak抑制劑不容易

10月，百時美施貴寶（BMS）宣布了口服選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制劑Deucravacitinib在中度至重度潰瘍性結腸炎（UC）的II期研究（LATTICE-UC2）結果，未達到第12周臨床緩解的主要和次要療效終點。

TYK2是JAK家族成員之一，在介導促炎性細胞因子（包括IL-12，IL-23和I型干擾素）的信號傳導中起重要作用。Deucravacitinib通過選擇性與TYK2蛋白調控結構域結合，使TYK2呈非活性構象，從而抑制TYK2的活性。由于TYK2的調控結構域與Janus激酶(JAK)1、2和3的調控結構域不同，因此治療劑量下的Deucravacitinib不會抑制JAK1、JAK2或JAK3，從而避免了JAK1-3抑制相關不良反應（AE）的發生。FDA對JAK抑制劑最終的安全性審查結論認為，同類產品無法避免托法替尼表現出的安全性信號，輝瑞、艾伯維等均已經修改了相關產品安全性標簽。

Deucravacitinib設計機制（來源：BMS）

基于TYK2抑制劑Deucravacitinib的安全性優勢，目前預計銷售峰值將達到40億美元。不過，潰瘍性結腸炎也是TYK2抑制劑爭奪的重要陣地。畢竟，銀屑病領域的競爭已經十分激烈，不僅包括多款重磅藥物，也將面臨仿制藥/生物類似藥的沖擊，禮來在IL-23p19單抗 mirikizumab 取得積極結果后也不打算申報該適應癥。因此，如果錯失潰瘍性結腸炎，難免對其成長為重磅藥物以及40億美元的峰值銷售產生影響。

NO.7 Tominersen

公司：Ionis/羅氏

藥物機制：反義療法

失利影響：亨廷頓基因療法希望破滅

Tominersen（IONIS-HTTRx，RG6042）是一種反義核酸藥物(ASOs)，與亨廷頓mRNA結合后通過RNA降解系統降解致病mRNA，旨在減少所有形式的亨廷頓蛋白（HTT）（包括其突變體mHTT）的產生。3月，羅氏宣布，中止Tominersen治療亨廷頓氏病（HD）的臨床Ⅲ期研究（GENERATION HD1）。該決定基于預先計劃的審查結果，獨立數據監查委員會（iDMC）根據受試者的潛在收益/風險概況提出了該建議。

亨廷頓氏病（HD）是一種罕見的遺傳、進行性疾病，會導致大腦中的神經細胞崩潰，導致人的思維、移動和功能能力出現問題，從而殘疾。HD對患有該疾病的人具有毀滅性的影響，而HD的遺傳性質意味著它對子孫后代或整個家族都會產生深遠影響。目前，僅兩種藥物在美國獲批專門用于治療亨廷頓舞蹈癥。2008 年，FDA批準丁苯那嗪用于治療舞蹈病，2017 年批準了氘代丁苯那嗪。然而，這兩種藥物僅是改善疾病癥狀。

Tominersen關鍵試驗停止，亨廷頓舞蹈癥患者新型療法的希望再次破滅，引發了諸多思考和討論，Nature為此也發表了一篇評論文章。首先，生物分布上，有猜測和質疑鞘內給藥是否足以穿透亨廷頓氏癥所涉及的深部腦組織，使其可能沒有達到足夠的水平，即最早出現神經元丟失的大腦深處。其次，tominersen同時“摧毀”了野生型和突變型亨廷頓蛋白，而野生型亨廷頓蛋白具有神經保護作用。第三，ASO可能引起了炎癥，腦脊液中存在與劑量相關的白細胞，試驗結果也顯示了更頻繁的給藥（8周方案 vs 16周方案）導致更糟的結果。

然而，僅僅一周之后，Wave Life Sciences公司也公布了2個反義核酸藥物治療HD的臨床Ⅰb/Ⅱa（PRECISION-HD2 和PRECISION-HD1） 研究結果。數據表明，WVE-120102和WVE-120101兩個藥物所有評估劑量均未顯示統計學顯著的臨床療效證據，Wave將終止相關藥物研究。Wave ASO保留了健康的亨廷頓蛋白的完整性，卻仍以失敗告終。兩則消息，令Wave的股價下跌46%。

更糟糕的是，針對亨廷頓氏病的臨床后期產品并不多，意味著亨廷頓氏病患者將要更長時間等待治療療法的出現。

NO.8 Ultomiris（ravulizumab）

公司：Alexion（阿斯利康）

藥物機制：anti-C5單抗

失利影響：肌萎縮側索硬化癥20年無新藥上市

8月，阿斯利康宣布旗下罕見病公司Alexion決定終止Ultomiris （ravulizumab） 在成人肌萎縮側索硬化癥（ALS）中的全球III期臨床研究（CHAMPION-ALS）。這一決定基于獨立數據監測委員會（IDMC）在審查預先設定的中期分析數據后，認為缺乏療效，建議終止該試驗。

2021年，阿斯利康以390億美元的現金和股票形式完成對Alexion的收購，獲得包括Ultomiris在內的多款罕見病產品管線，正式進軍罕見病領域。肌萎縮側索硬化癥（ALS）也稱為運動神經元疾病(MND)或LouGehrig病，是一種不斷進展的神經退行性疾病，其特征是大腦和脊髓中控制全身肌肉的神經細胞（運動神經元）進行性退化。當神經細胞死亡時，大腦無法再啟動和控制肌肉運動，從而導致嚴重的殘疾、癱瘓并最終死亡。

Ultomiris （ravulizumab）是第一個也是唯一一個長效C5補體抑制劑，通過抑制補體級聯中的C5蛋白發揮作用。2018年，Ultomiris首次獲批上市，先后被批準用于治療成人和兒童陣發性夜間血紅蛋白尿和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。Ultomiris 并不是今年ALS領域失敗的唯一藥物，渤健反義藥物Tofersen (BIIB067)治療超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突變肌萎縮側索硬化癥(ALS)患者的關鍵III期VALOR研究、CNM-Au8的Ⅱ期研究（RESCUE-ALS）、Arimoclomol的關鍵臨床III期研究（ORARIALS-01）均在2021年披露了陰性結果。

ALS最近上市的藥物是2019年批準的Exservan。但是，Exservan卻是1995年上市的利魯唑改良型制劑（舌下膜片），不能歸于完全意義上的創新藥。因此，最近的ALS藥物就要回溯至2001年。幸運的是，AMX0035（苯丁酸+牛磺熊去氧膽酸）今年提交了上市申請，或將提供一種新的選擇。

NO.9 Rilzabrutinib

公司：PrincipiaBiopharma (賽諾菲)

藥物機制：BTK抑制劑

失利影響：天皰瘡小分子靶向治療時代延遲

9月，賽諾菲更新了Rilzabrutinib 治療天皰瘡的III期研究（PEGASUS）的最新結果，顯示未達到其主要或關鍵次要終點。

天皰瘡是一種可能危及生命的自身免疫性疾病，臨床特征以影響皮膚和粘膜的水皰和潰瘍為主。目前治療天皰瘡（包括尋常型和落葉型）的選擇有限，全身性皮質類固醇治療仍然是標準治療；除此之外，也只有利妥昔單抗被批準用于天皰瘡治療。

Rilzabrutinib是賽諾菲2020年花費36.8億美元收購Principia Biopharma之后獲得的3款BTK抑制劑之一，主要開發用于天皰瘡、免疫血小板減少癥和特應性皮炎等疾病的治療。Rilzabrutinib臨床III期研究的失敗，使得天皰瘡臨床后期管線中再無小分子靶向藥物。

與天皰瘡相似，掌跖膿皰病也是一種罕見的慢性皮膚病，特征為手掌和足底膿皰反復發作。常見臨床癥狀包括鱗屑、紅斑、瘙癢、燒灼感和疼痛等，可能會持續多年并威脅生命。3月，Imsidolimab治療中度至重度掌跖膿皰病的II期臨床試驗（POPLAR）未能達到其主要終點。受此消息影響，AnaptysBio的股價跌幅超過30%。同月，司柏索利單抗治療掌跖膿皰病的臨床II期研究，結果也未達到主要終點。

NO.10 LentiGlobin

公司：藍鳥

藥物機制：基因療法

失利影響：基因療法流年不利、命運多舛

2月，藍鳥生物宣布，由于可疑的非預期嚴重不良反應急性髓細胞白血病（AML），暫停了LentiGlobin基因療法用于鐮狀細胞疾病（SCD）的I/II期（HGB-206）和III期（HGB-210）臨床研究。

2021年對于基因療法而言是命運多舛的一年，LentiGlobin僅是臨床受挫的開始。基因療法SRP9001臨床II期研究（Study 102）失敗、基因療法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）的II/III期臨床研究（XIRIUS）和Timrepigeneemparvovec（BIIB111）的III期研究（STAR）均未達到主要或次要臨床終點。

基因療法和溶瘤病毒是近幾年比較火熱的領域，很多制藥巨頭都有相關布局。不過，目前更多的企業選擇使用腺相關病毒（AAV），雖然相較于慢病毒載體整合至人類遺傳物質中的幾率較小，但也存在類似的擔憂。

LentiGlobin的臨床擱置在6月份取消，但在12月20日又被部分擱置。此外，還有其他基因療法因安全性等因素被FDA緊急叫停或部分暫停，包括BioMarin的AAV基因療法BMN307、輝瑞PF-06939926（AAV9）和PF-07055480（AAV6）等。

另一方面，基因療法受挫，基因編輯療法卻發展迅猛，由Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics和 Vertex Pharmaceuticals 開發的基因編輯療法進展迅速，并開始披露早期的積極數據，甚至將在2022年提交基因編輯療法的上市申請。

當然，基因療法領域也并非全部受挫。同樣還是藍鳥，歐盟委員會在7月批準了Skysona上市，FDA也接受了Skysona的上市申請并授予優先審評。

來源：新浪醫藥。