——北京大年夜學(xué)第一病院骨腫瘤科 燕太強(qiáng)
骨肉瘤是罕見腫瘤兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，占兒童原發(fā)惡性腫瘤的罕見腫瘤第三位，發(fā)病率遠(yuǎn)低于兒童白血病和淋巴瘤，罕見腫瘤僅為2-3/百萬(wàn)人群。罕見腫瘤骨肉瘤最常產(chǎn)生于長(zhǎng)骨干骺端，罕見腫瘤也就是罕見腫瘤青少年肢體發(fā)展最活潑的部位，依次為股骨遠(yuǎn)端、罕見腫瘤脛骨近端、罕見腫瘤肱骨近端和股骨近端等。罕見腫瘤固然骨肉瘤為罕有腫瘤，罕見腫瘤但其對(duì)患兒身心健康的罕見腫瘤影響和社會(huì)的傷害極大年夜。
跟著國(guó)表里新幫助化療的罕見腫瘤開展，骨肉瘤保肢治療已成為主流，罕見腫瘤保肢技巧和手段也獲得了極大年夜的罕見腫瘤進(jìn)步。然而骨肉瘤生計(jì)率近40年一向處于“平臺(tái)期”，罕見腫瘤肺轉(zhuǎn)移成為限制患者生計(jì)率進(jìn)一步進(jìn)步的“瓶頸”。關(guān)于骨肉瘤病因、臨床表示和早診早治的科普宣教活動(dòng)，本人已在2021年4月的“全國(guó)腫瘤防治宣傳周”上揭橥過(guò)，請(qǐng)大年夜家查閱懂得(見燕太強(qiáng)好大年夜夫在線的科普號(hào))。本年“2·29“世界罕有病日”旨在呼吁社會(huì)進(jìn)步對(duì)罕有疾病的熟悉，積極治療，改良罕有病患者的生命質(zhì)量。借此機(jī)會(huì)，本人將對(duì)骨肉瘤進(jìn)行系列科普，重點(diǎn)存眷骨肉瘤保肢新進(jìn)展，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床治療進(jìn)展以及基本科研轉(zhuǎn)化為打破肺轉(zhuǎn)移“瓶頸”帶來(lái)的曙光。
【病例分享1】：男孩10歲，左脛骨近端骨肉瘤，新幫助化療后反響優(yōu)勝，初次手術(shù)行脛骨近端瘤段截除，脛骨半關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后完成全部六個(gè)療程的化療。術(shù)后8年，患肢局部未復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。患兒此時(shí)已達(dá)到骨肉瘤臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)楹⒆由砀咭堰_(dá)180cm，左下肢肢體短縮已有7cm，墊高鞋底已無(wú)法完成步態(tài)改正，且患者無(wú)法長(zhǎng)時(shí)光行走。為避免日后患者出現(xiàn)骨盆傾斜和脊柱側(cè)彎，須要進(jìn)行干涉處理。固然短縮重要產(chǎn)生在脛骨，但可經(jīng)由過(guò)程外固定架延長(zhǎng)同側(cè)股骨，根本達(dá)到了雙下肢等長(zhǎng)。3個(gè)月后攝片示骨發(fā)展優(yōu)勝，可以扶拐行走(下圖)。
【科普答疑】?jī)和w骨肉瘤若何盡量保存肢體發(fā)展?jié)撃?
腫瘤切除后大年夜段骨缺損重建辦法最常用的是腫瘤假體置換，既往滅活再植、異體骨關(guān)節(jié)移植、膝關(guān)節(jié)融合等方法，因?yàn)椴l(fā)癥高，療效差，已鐫汰不消。如今的腫瘤假體成長(zhǎng)為組配假體，骨缺損段的長(zhǎng)度可以像“樂(lè)高插件”一樣隨便組裝長(zhǎng)度，術(shù)中操作便利簡(jiǎn)單。且髓腔柄為骨長(zhǎng)入生物型，可延長(zhǎng)假體應(yīng)用壽命。(病例1圖)
兒童肢體腫瘤假體置換異常重要的是保存肢體發(fā)展?jié)撃堋１娝苤梭w身高的70%來(lái)自膝關(guān)節(jié)兩側(cè)(股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端)骨骺的發(fā)展延長(zhǎng)，任何一側(cè)的毀傷必將造成肢體的不等長(zhǎng)。但因?yàn)橹w骨肉瘤70%閣下產(chǎn)生在股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，是以膝關(guān)節(jié)一側(cè)的骨骺必將跟著腫瘤瘤段的廣泛切除而消掉。若何保存膝關(guān)節(jié)另一側(cè)骨骺的發(fā)展?jié)撃埽鳒p日后肢體不等長(zhǎng)的程度是手術(shù)籌劃中異常重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)具體情況可采取不合處理方法。比如采取純真半關(guān)節(jié)置換或兒童搭鈕關(guān)節(jié)，避免對(duì)側(cè)骨骺毀傷;股骨遠(yuǎn)端假體置換在術(shù)中即可延長(zhǎng)2cm，脛骨近端假體可延長(zhǎng)1cm;假如腫瘤距離骨骺或關(guān)節(jié)面另有3cm以上安然距離，也可測(cè)驗(yàn)測(cè)驗(yàn)保存骨骺或關(guān)節(jié)面，采取最新的3D打印個(gè)性化定制假體(下圖)，3D假面子可以和截骨端達(dá)到骨性愈合，日后肢體可以達(dá)到幾乎等長(zhǎng);假如肢體不等長(zhǎng)確切無(wú)法經(jīng)由過(guò)程保守辦法解決，可以在腫瘤治愈后行外固定架或增長(zhǎng)假體插件延長(zhǎng)肢體。保肢的優(yōu)勢(shì)在于患者不僅保存了完全的肢體，也保全了健康的心理，對(duì)家庭和社會(huì)的穩(wěn)定異常重要。腫瘤組配生物型假體以及3D打印個(gè)別化定制假體的成長(zhǎng)使患者可獲得更接近心理狀況的假體功能和假體壽命。
【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12歲的小姑娘在北京大年夜學(xué)第一病院骨腫瘤科確診為肱骨近端骨肉瘤。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)骨肉瘤新幫助化療和保肢手術(shù)方才起步，小姑娘測(cè)驗(yàn)測(cè)驗(yàn)保肢掉敗后遺憾地接收了截肢手術(shù)，術(shù)后持續(xù)化療。然而身心襲擊接踵而至，術(shù)后一年，患者出現(xiàn)了左肺轉(zhuǎn)移，接收了開胸肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù);第二年，患者右肺也發(fā)清楚明了轉(zhuǎn)移灶，再次進(jìn)行了右側(cè)開胸手術(shù)。小姑娘這種不樂(lè)不雅的情況在當(dāng)時(shí)可以或許持續(xù)接收治療亦是不易，更何談達(dá)到治愈的目標(biāo)。好在因?yàn)榛颊呒揖旌捅贝竽暌共≡汗悄[瘤科的保持治療，事業(yè)降臨到了小姑娘身上。之后的她是榮幸的，按期復(fù)查，局部沒有復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處沒有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。她還組建了家庭，也有了本身健康的孩子。2023歲尾，她52歲了，享受著正常人通俗幸福的生活!
【科普答疑】影響骨肉瘤生計(jì)的預(yù)后身分有哪些?
影響骨肉瘤生計(jì)的預(yù)后身分有很多。年紀(jì)身分：化療耐受性與年紀(jì)相干，年青患者的化療劑量-強(qiáng)度高，預(yù)后好于40歲以上的成人;腫瘤部位和體積身分：年紀(jì)較大年夜患者腫瘤更輕易產(chǎn)生于中軸骨，比如骨盆和脊柱部位，且腫瘤體積較大年夜，腫瘤化療反響差，是以骨盆部位的骨肉瘤預(yù)后差于肢體;化驗(yàn)檢查：一般堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶高并不解釋患者的預(yù)后，但動(dòng)態(tài)不雅察可以反應(yīng)患者化療反響或監(jiān)測(cè)腫瘤術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā);單發(fā)照樣多發(fā)身分：多發(fā)骨肉瘤堿性磷酸酶也明顯高于單發(fā)患者，多發(fā)比單發(fā)預(yù)后明顯差;化療反響身分：一般來(lái)說(shuō)腫瘤對(duì)化療敏感，是比較有利的預(yù)后身分，化療后腫瘤壞逝世率高于90%的患者的生計(jì)率明顯高于低于90%的患者，這具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;肺轉(zhuǎn)移身分：這是最重要的預(yù)后身分，肺轉(zhuǎn)移的患者五年生計(jì)率降低至30-40%，具體取決于肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)光點(diǎn)，肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，單肺照樣雙肺累及，以及肺轉(zhuǎn)移是否可以被完全去除。
【科普答疑】為什么骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是限制患者生計(jì)的“瓶頸”?
歸功于上世紀(jì)80年代鼓起的新幫助化療，不僅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，并且患者的五年生計(jì)率也由以前的不足20%進(jìn)步到50-60%。然而近40年來(lái)，全世界骨肉瘤患者的生計(jì)率一向處于“平臺(tái)期”。盡管臨床上在賡續(xù)測(cè)驗(yàn)測(cè)驗(yàn)新藥或增大年夜原有化療藥物的劑量，對(duì)骨肉瘤患者的生計(jì)率進(jìn)步見效甚微，重要原因在于25-40%的患者在化療過(guò)程中或化療后2年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。一旦出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，則預(yù)示著腫瘤的生物學(xué)行動(dòng)具有更強(qiáng)的侵襲性或化療耐藥或綜合治療抵抗等，肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的經(jīng)久有效控制將會(huì)異常棘手。遺憾的是今朝各類靶向藥物的臨床應(yīng)用以及最新的免疫治療，如抗PD1，PDL1抗體見效甚微，肺轉(zhuǎn)移仍是患者預(yù)后不佳的最重要身分，也是限制患者五年生計(jì)率進(jìn)一步進(jìn)步的“瓶頸”。
【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增長(zhǎng)肺轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生?
有的患者在術(shù)前化療過(guò)程中沒有發(fā)明肺轉(zhuǎn)移，但保肢術(shù)后化療過(guò)程中按期復(fù)查發(fā)清楚明了肺轉(zhuǎn)移。是保肢增長(zhǎng)了肺轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生嗎?謎底是否定的。因?yàn)榉无D(zhuǎn)移是原發(fā)部位骨肉瘤細(xì)胞經(jīng)由過(guò)程血液傳播到肺部，在肺部起首形成渺小轉(zhuǎn)移灶(這個(gè)階段如今的檢查手段不克不及發(fā)明)，再成長(zhǎng)為可檢測(cè)到的大年夜轉(zhuǎn)移灶。一個(gè)事實(shí)就是，在化療出現(xiàn)之前，所有肢體骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者將逝世于肺轉(zhuǎn)移，解釋肺轉(zhuǎn)移在80%的患者初診時(shí)就已經(jīng)存在。歸功于新幫助化療的開展，祛除了部分患者肺轉(zhuǎn)移，使五年生計(jì)率由低于20%升高到50-60%，解釋仍有部分患者的肺轉(zhuǎn)移不克不及被化療清除。別的理論上經(jīng)由過(guò)程化療將腫瘤局部和全身控制后，將局部腫瘤切除，有利于清除原發(fā)部位腫瘤持續(xù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治療方法，是以保肢和截肢都不會(huì)增長(zhǎng)肺轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生。
【科普答疑】骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床該若何治療?
獲得了9項(xiàng)國(guó)度和省部級(jí)基金贊助，培養(yǎng)碩士/博士11名。中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)委員，國(guó)天然二審以及國(guó)度衛(wèi)健委臨床醫(yī)學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化專家等。
固然出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移后處理異常棘手，但并不代表沒有治愈的欲望。如病例2的小姑娘一樣，經(jīng)由過(guò)程積極的治療，同樣可以獲得對(duì)抗疾病的信念。肺轉(zhuǎn)移慣例處理方法如下圖所示。一項(xiàng)回想性分析注解，對(duì)于可切除的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)組患者的無(wú)進(jìn)展生計(jì)時(shí)光(21.6 vs 3.65 月，P = 0.011)和總生計(jì)時(shí)光(34.0 vs 12.4 月，P = 0.0044)均明顯優(yōu)于純真接收化療組。對(duì)于拒絕手術(shù)或無(wú)法手術(shù)切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，可以采取伽馬刀或中子放療。別的，霧化吸入化療治療肺轉(zhuǎn)移可以削減化療的全身反響，增長(zhǎng)肺轉(zhuǎn)移灶局部高濃度，小鼠骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小。今朝吉西他濱霧化吸入I/II期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。
【科普答疑】如今骨肉瘤哪些基本科研成果已臨床轉(zhuǎn)化?可否發(fā)明治療肺轉(zhuǎn)移新的靶點(diǎn)?
骨肉瘤的基本科研包含骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制和肺轉(zhuǎn)移機(jī)制，這些研究一向如火如荼地進(jìn)行著。跟著對(duì)骨肉瘤基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)等多組學(xué)的研究深刻，人們逐漸熟悉到骨肉瘤是一個(gè)異常獨(dú)特的腫瘤。不合于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他實(shí)體瘤可以發(fā)明致病的基因突變或融合基因，可以開辟出特異的靶向藥物，骨肉瘤存在染色體高度不穩(wěn)定現(xiàn)象，表示為復(fù)雜多變的染色體數(shù)量和構(gòu)造異常以及非整倍體核型，是以很難用一種或幾種機(jī)制來(lái)解釋骨肉瘤的產(chǎn)生成長(zhǎng)。至今為止，沒有發(fā)明一個(gè)編碼蛋白質(zhì)有意義的基因突變，是以沒有特異的骨肉瘤靶向藥物。對(duì)骨肉瘤免疫微情況的研究也發(fā)明骨肉瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)很低，屬于免疫“冷腫瘤”。如今采取的策略在于應(yīng)用阻斷腫瘤細(xì)胞異常旌旗燈號(hào)傳導(dǎo)門路的蛋白激酶克制劑，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等;針對(duì)腫瘤微情況中異常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼;阻斷細(xì)胞內(nèi)異常激活蛋白的卡博替尼等。這些均已轉(zhuǎn)換為臨床應(yīng)用，并取得了必定的臨床后果。別的采取溶瘤病毒打針、Car-T進(jìn)步骨肉瘤免疫治療后果，也正處于臨床實(shí)驗(yàn)中。中國(guó)國(guó)度天然基金委針對(duì)罕有病也專門設(shè)立了專項(xiàng)基金研究，為發(fā)明骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移新靶點(diǎn)的多組學(xué)研究正在進(jìn)行中。信賴在不久的將來(lái)，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移這一限制患者生計(jì)的“瓶頸”必定會(huì)被沖破!
【專家檔案】
北京大年夜學(xué)第一病院骨腫瘤科主任醫(yī)師，北京大年夜學(xué)博士，加拿大年夜和美國(guó)博士后，全國(guó)有名的骨腫瘤外科專家。在北京大年夜學(xué)人平易近病院骨腫瘤科郭衛(wèi)團(tuán)隊(duì)工作近30年，臨床診療經(jīng)驗(yàn)豐富。2024年1月工作調(diào)動(dòng)到北大年夜病院，升任骨腫瘤科主任。
營(yíng)業(yè)特長(zhǎng)為良、惡性骨與軟組織腫瘤診療，癌癥骨轉(zhuǎn)移微創(chuàng)治療。臨床特點(diǎn)為原發(fā)惡性骨腫瘤(骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤等)保肢，感染/松動(dòng)等腫瘤假體翻修，兒童保肢發(fā)展?jié)撃鼙４妫瑥?fù)雜高難度3D打印半骨盆置換，骶骨、脊柱腫瘤切除重建，多發(fā)骨軟骨瘤病/神經(jīng)纖維瘤病/硬纖維瘤等導(dǎo)致的畸形改正等。
【門診時(shí)光】：北京大年夜學(xué)第一病院廠橋院區(qū)，周一(下晝)和周三(上午)
