近日，首個生物由GSK開發用于治療系統性紅斑狼瘡的狼瘡首個生物制劑Belimumab，終于在我國獲批，制劑治療重國內狼瘡患者在用藥方面再添重要選擇，國內治療范疇終迎單抗藥物。獲批要知道，意義在這之前，首個生物我國國內狼瘡患者的狼瘡治療仍處于使用“傳統激素”+“免疫抑制老藥”階段，故Belimumab的制劑治療重獲批，對于國內狼瘡治療來說，國內意義重大！獲批
Part 1 系統性紅斑狼瘡疾病簡介
系統性紅斑狼瘡疾（SLE）是意義一種典型的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，首個生物從典型的狼瘡器官表現(關節、皮膚和腎臟)到罕見的制劑治療重肢體畸形(如收縮性肺綜合征)，好發于育齡女性；SLE全球總患病率近于(1～5)/10萬，男女性別比例為1：9。
目前，SLE患者生存率有所提高，其發病機制目前尚不明確，涉及基因、表觀遺傳、環境和激素等諸多因素。SLE患者體內T淋巴細胞異常活化，同時，B淋巴細胞產生多種自身抗體，從而導致皮膚、心臟、關節、漿膜、腎臟、神經、肺部等多系統、多器官受損，臨床表現多樣。
圖1：SLE易受累的身體部位
Part 2 SLE診斷標準&免疫學標準
SLE的診斷標準
當前，國內對于SLE的診斷標準為11條，即面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關節炎、神經系統異常、免疫學異常、血液學異常和抗核抗體異常。
我國在對SLE患者實施臨床診療時，使用這一分類標準的特異性和敏感性均較高，能夠達到96%左右。但仍需注意的是，使用這一標準在發病早期無法起到較好的診斷效果。因此在2009年，ACR會議上對SLE的分類標準進行了修訂。在分類標準上，將其分為了急性或亞急性皮膚狼瘡表現、口腔或鼻咽部潰瘍、慢性皮膚狼瘡表現、炎性滑膜炎、非瘢痕性禿發、腎臟病變、漿膜炎、白細胞減少、溶血性貧血。通過這一方法可在患者發病早期對其癥狀進行較好的觀察和分析，可對SLE患者起到更好的診斷效果。
SLE的免疫學標準
在對SLE患者實施免疫學診斷時，其標準為以下6條：1）抗-dsDNA抗體滴度至少為實驗室標準；2）抗-Sm抗體呈現出陽性；3）ANA滴度高于實驗室標準；4）補體出現了降低：5）狼瘡抗凝物陽性/梅毒血清試驗假陽性/抗心磷脂抗體為正常水平的至少2倍；6）在確診條件方面，若患者在實施腎臟病理診斷后確診為狼瘡性腎炎并且出現了抗dsDNA抗體或ANA抗體陽性，則能夠被確診為SLE。
另外若患者符合其中的4條診斷標準，也可被確診為SLE。免疫學診斷標準的敏感性和特異性均較高，可達到90%以上，在臨床診斷中能夠起到較好的診斷效果。
Part 3 SLE激素類藥物
對SLE患者而言，激素類藥物是首選藥物之一，能夠起到較好的治理效果。但激素類藥物需要盡量個體化，一般為清晨進行1次的口服，若患者出現了重要器官受累可加大激素藥物的使用劑量，且激素類藥物也會導致患者出現諸多不良反應，因此在實際的治療中需關注到患者的臨床癥狀變化，一旦出現了不良反應需立即停止使用藥物并對其不良反應進行針對性的處理，避免不良反應更加嚴重。
Part 4 SLE免疫抑制劑
免疫抑制劑，是當前對SLE患者最為常見的藥物類型，能夠較好的控制SLE患者的病情活動，也可減少SLE的爆發和激素類藥物的使用劑量。常見的免疫抑制劑通常有硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、羥氯喹、環孢素、雷公藤總苷和環磷酰胺等藥物，這些藥物在以往的研究中顯示均可對SLE患者起到較好的治療效果，但這些藥物對癥狀較為頑固的SLE患者無法起到較好的治療效果，且副作用須格外關注。
附表1：全球狼瘡相關疾病已上市藥物
Part 5 近日國內獲批上市的Belimumab單抗P
Belimumab單抗，是首個被美國FDA批準（2011年）用于治療SLE的生物制劑（也是至今唯一一個），用于自身抗體陽性的成年SLE患者的治療。作為全人源化抗BAFF的單克隆抗體，Belimumab單抗通過與可溶性BAFF結合，減少活化B細胞和漿細胞的數目。
圖2：SLE發病機制/治療靶點
Belimumab單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗（BLISS-52和BLISS-76）均達到了以SLE反應指數-5（SRI-5）作為評價標準的主要終點。BLISS-52試驗顯示，1和10mg/L這2種劑量的Belimumab單抗組SRI-5反應率分別為51%和58%，均明顯高于安慰劑組（44%）。Belimumab單抗可緩解SLE患者癥狀并改善預后，降低其抗dsDNA抗體水平，同時升高補體水平。BLISS-76試驗也得到了類似的結果。另外，疾病活動度強、抗dsDNA抗體水平高或補體水平低的患者對于Belimumab單抗更加敏感。研究者對接受Belimumab單抗與標準療法聯合治療的SLE患者進行長期跟蹤觀察后發現，在長達7年的治療過程中，感染、過敏反應、惡性腫瘤等不良反應發生率保持穩定或下降，提示Belimumab單抗長期使用具有良好的安全性。
附表2：近年來國內Belimumab進行的部分臨床試驗
Part 6 國內企業針對SLE的藥品開發
通過查找，當前國內對于SLE藥品的開發，具有明確信息的品種不超過10個，最高臨床狀態為II期，分別是榮昌制藥的RCT-18（靶點BAFF/BLyS）和艾森生物的AC-0058TA（靶點BTK），其他品種對于SLE的臨床最高處于I期，相關信息見下表。
附表3：國內對于SLE藥品的開發情況
參考：
1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus
2. 數據庫Pharmacodia/CNKI
3. 系統性紅斑狼瘡生物制劑治療進展.藥學進展.2018
4. 系統性紅斑狼瘡的診斷標準及治療研究進展.臨床醫藥文獻雜志.2017
5. Advancesin the treatment of systemic lupus erythematosus: From back to the future, tothe future and beyond. Doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.09.004.
6. SystemicLupus Erythematosus. Doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.65663-5.
7. Advancesin systemic lupus erythematosus. Doi.org/10.1016/j.mpmed.2017.11.010.
