慢性疼痛不僅帶來持續的上海示慢失眠身體不適，還常伴隨著抑郁、醫學院黃記憶力下降和睡眠障礙等一系列心理和認知問題，志力組揭制極大地影響了患者的課題生活質量。特別是性疼新機，與疼痛相關的痛性睡眠障礙尤為普遍，據報告，上海示慢失眠67%-88%的醫學院黃慢性疼痛患者遭受睡眠障礙的困擾。盡管疼痛性失眠危害很大，志力組揭制但由慢性疼痛導致睡眠障礙的課題機制仍有待闡明。

近日，性疼新機復旦大學上海醫學院黃志力/曲衛敏團隊聯合上海交通大學松江研究院李亞東課題組，痛性在解析慢性疼痛睡眠障礙的上海示慢失眠核心機制上取得新進展，相關研究成果于2月14日以“Anterior cingulate cortex projections to the dorsal medial striatum underlie insomnia associated with chronic pain”為題，醫學院黃發表于神經科學期刊《神經元》（Neuron）雜志。志力組揭制

前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex, ACC）是公認的痛感覺和痛情緒調控的核心腦區之一。ACC內的錐體神經元（pyramidal neurons, PNs）已被證明可控制慢性疼痛，但ACC并未被視為睡眠覺醒的調控腦區。黃志力團隊前期工作表明，ACC主要的輸出核團之一背內側紋狀體（dorsal medial striatum, DMS）在睡眠覺醒調控中發揮重要作用（eLife 2017; Current Biology 2021），因此，研究人員提出假說：ACC-DMS神經環路可能是調控疼痛性失眠的關鍵結構。

研究人員首先揭示了ACC PNs活性在疼痛性失眠中的變化。利用在體單光子鈣成像技術，研究人員發現，部分坐骨神經結扎（partial sciatic nerve ligation, PSNL）致慢性疼痛模型小鼠的ACC PNs在靜息期的失眠階段鈣信號活動顯著增加。與非疼痛小鼠相比，疼痛模型小鼠在非活躍期的失眠階段，大約有62%的ACC PNs表現出鈣信號活動增加，而在活躍期只有大約21%的ACC PNs顯示出這種變化。這一結果表明，在慢性疼痛導致的失眠階段，ACC PNs被激活。

為證明ACC PNs在慢性疼痛性失眠中的必要性，研究人員對ACC PNs進行了特異性毀損。與對照小鼠相比，毀損ACC PNs的PSNL小鼠機械痛閾值有所提高，但未能恢復至正常水平。令人意外的是，毀損ACC PNs后，慢性疼痛不再引起失眠，表明ACC PNs在疼痛性失眠中不可或缺。

ACC PNs的過度激活將如何調控疼痛性失眠？研究人員對ACC-DMS通路的作用進行了解析。通過光遺傳學激活ACC-DMS投射，非疼痛小鼠覺醒量顯著增加。與此相反，通過化學遺傳學抑制投射DMS的ACC PNs神經元，疼痛性失眠顯著減少，表明ACC-DMS通路在疼痛性失眠中發揮關鍵作用。

DMS中存在兩種不同類型的中型多棘突神經元（medium spiny neurons, MSNs）：多巴胺D1受體（D1R）-MSNs和D2受體（D2R）-MSNs。研究人員進一步通過電生理記錄，對比分析了這兩種神經元在慢性疼痛小鼠中的活動度和突觸可塑性的變化。與對照組相比，慢性疼痛顯著增加了D1R-MSNs的興奮性突觸后電流（sEPSCs）和微小興奮性突觸后電流（mEPSCs）的頻率和振幅，而對D2R-MSNs無明顯影響，表明慢性疼痛可特異性增強D1R-MSNs的突觸前興奮性輸入和突觸后AMPA受體（AMPARs）功能。與此同時，在慢性疼痛小鼠DMS中，通過電刺激ACC誘發的突觸后AMPARs電流的長時程增強（long-term potentiation, LTP），在D1R-MSNs中明顯增加，在D2R-MSNs中則出現降低；而成對脈沖比（paired-pulse ratio, PPR）在D1R-MSNs中明顯降低，在D2R-MSNs中則出現增加，表明從ACC輸入到D1R-MSNs的釋放概率增加。這些結果證實了慢性疼痛能夠誘導ACC-DMS通路中D1R-MSNs的突觸可塑性變化。而通過化學遺傳學選擇性地抑制DMS中D1R-MSNs，則能顯著降低疼痛性失眠。

作為基底神經節的關鍵輸入結構，前扣帶回皮層在調節慢性痛引起的失眠中扮演著重要角色。慢性痛通過激活前扣帶回皮層錐體神經元，增加背內側紋狀體D1受體陽性神經元的興奮性和突觸可塑性，從而增加覺醒，減少睡眠（附圖）。該發現豐富和發展了睡眠覺醒調控理論，進一步闡明基底神經節環路在調控生理睡眠覺醒和病理性失眠中的重要作用，為臨床干預慢性疼痛引發的失眠癥提供了新方向。

ACC-DMS環路調控疼痛性失眠。慢性痛激活前扣帶回皮層錐體神經元（ACC PNs），增加背內側紋狀體D1受體陽性神經元活性和突觸可塑性，增加覺醒，減少睡眠。

復旦大學上海醫學院黃志力，曲衛敏、復旦大學附屬中山醫院呼吸科劉子龍和上海交通大學醫學院松江研究院研究員李亞東為論文共同通訊作者。復旦大學為論文第一作者單位。上海交通大學醫學院松江研究院研究員李亞東、上海市第九人民醫院麻醉科副研究員羅艷佳和上海交通大學醫學院松江研究院博士生蘇偉坤為論文共同第一作者。該研究得到筑波大學Michael Lazarus、UCSF Andrew Crowther、以及復旦大學睡眠課題組葛晶、陳澤卡和王露等人的大力支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.014

制圖：實習編輯：責任編輯：李斯嘉